尼群地平固體分散體的制備

摘 要：研究尼群地平固體分散體的處方和制備工藝。以PEG6000與表面活性劑為混合載體，采用噴霧冷凝法制備尼群地平固體分散體，進行溶出度的研究，與藥物和載體的物理混合相比，其溶出速度明顯提高。

關鍵詞：尼群地平（NT）；固體分散體（SD）；溶出度

尼群地平，是第二代治療高血壓的鈣拮抗劑，因其毒副作用小，療效確實，臨床上已廣泛使用，對舒張壓升高的老年性高血壓效果特別好。該藥難溶于水，生物利用度低，故影響其療效[1]。固體分散體是藥劑學中增加難溶性藥物的生物利用度常用方法，可使藥物處于高度分散狀態，提高了藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率，對提高藥物生物利用度具有重要意義[2]。本研究以尼群地平作為模型藥物，研究新型的固體分散制備工藝，旨在得到性質穩定，適合于工業化生產新型固體分散體的制備工藝。

1 材料和方法

1.1 材料和儀器

尼群地平；十二烷基硫酸鈉；聚乙二醇6000；聚乙二醇4000；聚乙二醇2000；95%乙醇；吐溫80；泊洛沙姆紫外分光光度計；電子分析天平；智能溶出試驗儀；恒溫振蕩器；磁力攪拌器；噴霧干燥器。

1.2 制備工藝

本實驗采用噴霧冷凝法，將藥物與載體加熱共熔，通過氣流式物化噴嘴噴成霧滴，經空氣冷凝即得。具體操作為：稱取20g PEG6000于50ml燒杯中，將其置于磁力攪拌器上的250ml燒杯中油浴加熱，當PEG6000的溫度達到130℃時，加入合適比例的NT混合攪拌均勻。將噴霧干燥器的噴嘴放在100℃的水浴鍋中預熱，之后用100℃的蒸餾水清洗噴嘴，打開空氣壓縮機，將之前攪拌均勻的NT與PEG6000的熔融物倒入噴嘴，產生霧狀液滴后開始用干燥容器接收，噴霧結束后收集冷凝的NT固體分散體。

1.2.1 噴嘴霧化壓力的考察

通過調節空氣壓縮機的壓力分別在15KPa，25KPa，30KPa霧化壓力下噴霧，觀察霧滴大小和冷凝速度，考察霧化壓力對SD制備的影響。

1.2.2 熔融溫度的考察

分別稱取20g PEG6000和3.3g NT，將熔融物加熱到130℃和170℃，在這兩種不同溫度下制備SD，通過溶出考察不同熔融溫度對SD溶出的影響。

1.3 處方篩選

1.3.1 藥物載體的選擇

分別稱取20g PEG6000，PEG4000，PEG2000作為藥物的載體，加入NT 3.3g按上述方法制備SD，測定產品的體外溶出度，考察載體材料對溶出度的影響。

1.3.2 藥物載體不同比例的選擇

稱取20g PEG6000共3份，分別加入5g，3.3g，2g的NT（實際比例1：4，1：6，1：10），按上述方法制備SD，測定產品的體外溶出度，考察藥物載體不同比例對溶出度的影響。

1.3.3 表面活性劑的選擇

稱取20g PEG6000和3.3g NT，分別加入，0.33g吐溫80和0.33g泊洛沙姆（實際比例1：0.1），按上述方法制備SD，測定產品的體外溶出度，考察表面活性劑對溶出度的影響。

2 結果與討論

2.1 體外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波長的確定

尼群地平在357nm有最大吸收，且輔料無干擾，故選擇357nm為含量測定波長。

2.1.2 標準曲線

藥物NT于95%乙醇溶液溶解，測得不同濃度的吸光度，以濃度（C）對吸收度值（A）作線性回歸，得標準曲線方程為：

C=53.31A-0.7182，（R2=0.9997），線性范圍為8.18～40.9μg/ml。

藥物NT于0.5%SDS水溶液溶解，測得不同濃度的吸光度，以濃度（C）對吸收度值（A）作線性回歸，得標準曲線方程為：

C=53.31A-0.7182，（R2=0.9997 n=5），線性范圍為8.18～40.9μg/ml。

2.1.3 回收率

標準曲線回收率的測定，按高、中、低三個濃度進行回收率測定。

2.1.4 樣品溶液穩定性實驗

尼群地平無水乙醇溶液對直射陽光與漫射光敏感，易生成光解產物，本實驗考察了樣品溶液在避光條件下的穩定性較好，所以實驗可以在不避光的條件下完成。

2.1.5 溶出介質的選擇及溶出度的測定

因為尼群地平（NT）為難溶性藥物，所以分別將NT溶于0.3%SDS，0.5%SDS兩種水溶液，考察NT的溶解度，結果NT在0.5%SDS水溶液的溶解度滿足體外溶出漏槽條件，而在0.3%SDS水溶液不能滿足漏槽條件，所以選擇0.5%SDS水溶液作為NT固體分散體體外溶出的介質。

2.2 處方篩選與工藝研究

2.2.1 制備工藝

（1）噴霧霧化壓力的考察

在25KPa下噴霧液滴不霧化，且容易冷凝制備SD，在30KPa下噴霧比較容易霧化，不容易冷凝，不易制得SD。

（2）熔融溫度的考察

SD在170℃高溫下制備的SD溶出效果較130℃效果更好。在高溫下，PEG6000與藥物更容易制得高質量的SD，NT不容易從晶體中析出。在兩種條件下制備的SD溶出效果都比物理混合物好。

2.2.2 處方篩選

（1）藥物載體的選擇

隨PEG分子量增大，藥物溶出速度降低，同時NT制得的SD制劑其體外溶出效果要優于單純的物理混合。由此可以證明將NT制成SD制劑可以有效提高NT藥物的體外溶出。

（2）藥物載體不同比例的選擇

藥物載體比例越大，NT在1h內釋放的越快，因為比例越大，藥物在載體中分散的粒徑越小，比表面積越大，所以溶出速度就越快。圖中顯示25min之前的溶出1：4>1：6>：1：10，有可能是因為載體比例越大，PEG溶于0.5%SDS水溶液所需要的時間越長，藥物不能完全溶解在介質中。

（3）表面活性劑的選擇

加入泊洛沙姆的SD處方溶出效果較好，在短時間內能快速釋放，一小時內溶出的效果較好，加入吐溫80的處方的溶出在一小時內的溶出也能達到90%以上。兩個加入表面活性劑的處方的溶出都明顯優于物理混合物。

2.3 討論

PEG制備的固體分散物中溶出速度主要受PEG分子量影響，隨PEG分子量增大，藥物溶出速度降低，PEG用量越大，溶出速度也越快。。在SD中加入適量的表面活性劑可以顯著提高SD的溶出速度。在制備過程中提高熔融物的溫度也可以提高SD的溶出速度。將NT制成SD其溶出速度明顯大于物理混合物，可以提高其生物利用度。

參考文獻

[1]陳曉燕，黃堅偉，汪茂先，等.1尼群地平速釋片與普通片的溶出度比較[J].中國醫藥工業雜志，2001，32（5）：213.

[2]Craig，Duncan QM. The mechanisms of drug release from solid dispersions in water soluble polymers[J].Int J Pharm，2002，231：131.

[3]宗莉，朱輝，吳德平，朱家璧.PEG6000、聚山梨酯80 增加尼群地平溶出度的研究[J].中國藥科大學學報，2000，31（1）：21～24.

[4]陳芳曉，尚飛，錢春梅.固體分散體技術的研究新進展.

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