肥胖與阿爾茨海默病

[摘要] 阿爾茨海默病（AD）是老年人常見的神經系統變性疾病，是癡呆最常見的病因。病理特征為老年斑、神經元纖維纏結、海馬錐體細胞變性和神經元缺失。臨床起病隱襲、進行性智能衰退伴人格改變。至今引起該疾病的病因不詳，但多種危險因素與AD的發生相關。減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦中的聚積，是治療和預防AD的措施之一。多項研究證明肥胖與AD的發生密切相關，控制肥胖、緩解認知功能的損害，為AD的預防和治療提供了新的方向。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病；肥胖；體重指數

[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）12-0028-02

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆中最常見的類型，占癡呆病例的70%～90%[1]。AD的危險因素可分為遺傳性和非遺傳性。淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1）和早老素2（presenilin 2）[2]被證實與家族性早老性AD有關，但其發病不及總AD發病率的5%，多在中年期起病[3]。本文主要探討的是在老年期發病的AD危險因素。目前在老年期發病的AD中，年齡、低文化程度和載脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）等位基因被認為危險因素[4]。在這些危險因素中，APOE-ε4等位基因也是糖尿病和高胰島素血癥發生危險因素。已證實AD的主要病理基礎是β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦中的聚積，導致突觸的裂解和神經元的破壞，因此治療和預防AD的措施是減少Aβ的沉積，其不僅能緩解臨床癥狀，還能減少或預防AD的發生[5]。目前，在預防和治療AD方面沒有特效的措施，控制其危險因素在減少AD的發生中起重要作用。對于易引起AD發生的幾種疾病和危險因素來說，肥胖是可以控制。本文簡要回顧了肥胖引起AD的證據，為進一步做好AD的預防工作提供依據。

1 肥胖的定義及界限

肥胖是脂肪組織在身體內的大量聚集。肥胖受年齡、性別、種族等很多因素影響。一般來說，脂肪組織的增加與胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管疾病、關節變性疾病、腫瘤和呼吸系統疾病密切相關[6]。肥胖的程度可以通過測量體重指數（body mass index，BMI）和腹圍（waist circumference，WC）而得到。

體重指數為體重除以身高的平方（kg/m2）。BMI在（25～29.9）kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖[6]。BMI與身體的脂肪組織密切相關，是判斷肥胖的最直接、最好的測量方法。

腹圍（waist circumference，WC）是測量積聚在腹部脂肪組織的指標，在人群中隨著年齡的增長，腹部是脂肪組織最大的貯藏場所。因此，對于高肥胖代謝影響者，WC可能是相比BMI來說更好的評定指標[7]。升高的WC也是糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管等疾病密切相關的高危險因素。多項研究顯示，對心血管疾病預后的預測，WC相比BMI是更敏感的指標[8]。WC測量的正常值為男性102 cm，女性88 cm。

2 阿爾茨海默病與肥胖的聯系機制

肥胖導致AD有很多聯系機制。例如高胰島素血癥、晚期糖基化終末產物、脂肪因子和肥胖在心腦血管疾病中的影響。

2.1高胰島素血癥

肥胖的主要后果是胰島素抵抗和高胰島素血癥。在AD中，胰島素的作用逐漸引起人們的關注[9]。胰島素可以從周圍神經透過血腦屏障到達中樞神經與Aβ競爭，在大腦中形成胰島素溶酶（IDE），特別在海馬部位[10]。胰島素也可在大腦中形成，對淀粉樣物質起清除作用，周圍組織的高胰島素血癥抑制大腦中胰島素的產生，造成淀粉樣物質清除機制受損增加患AD的風險[11]。因此，降低外周的高胰島素血癥和增加腦組織中的胰島素水平對AD患者有益。

2.2 晚期糖基化終末化產物（advanced glycosylation end products，AGEs）

AGEs是由于糖耐量減低和糖尿病引起的，其經常伴隨著或緊跟著過度肥胖，對終末器官的損害起主要作用[12]。AGEs可以通過免疫組化的方法在衰老斑和神經原纖維纏結中測定出來，是AD患者的病理性標記物。β-淀粉樣蛋白（Aβ）被糖化后增強了侵襲的能力。而且，AGEs受體在β-淀粉樣蛋白（Aβ）的表面發現，因此，其促進了神經元的損害。

2.3 脂肪因子

傳統上，脂肪組織是能量的貯藏所。做為飲食中的一種，每克脂肪的能量在食物成分中是最高的。最近證據顯示：脂肪組織的代謝和產生的物質如脂肪因子在新陳代謝中起著重要的作用。常見的脂肪因子包括脂連素（adiponectin）、瘦素（leptin）和抵抗素[13]。有證據顯示脂肪因子直接影響認知功能，血中瘦素的水平直接與肥胖相關[14]，在AD中受累的海馬CA1核團直接受瘦素影響，并影響大腦的發育；其對認知功能的發展成熟、丘腦下部的情感功能、海馬控制的學習和記憶功能均有影響[15]。在海馬、下丘腦、杏仁核、小腦和腦干出現瘦素的受體提示瘦素與大腦的調節機制緊密相關[15]。近來的實驗數據顯示：瘦素和脂連素共同作用于下丘腦神經核團，調節能量的消耗[16]。

2.4血管系統的危險因素和腦血管疾病

腦血管疾病和卒中患者是AD發生的高危人群。目前，是否腦血管疾病直接使淀粉樣物質沉積還不十分清楚。但腦血管疾病可以引起腦的破壞，加重腦淀粉樣變性，增加了AD的易感性[17]。肥胖、高胰島素血癥、糖尿病及高血壓、血脂異常等血管病變的相關危險因素更是腦血管病變的高發危險因素。因此，肥胖通過血管及腦血管的損傷更易引起AD的發生。另外腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）與AD發生也密切相關。RAS的主要功能是血壓的調節。RAS系統可以把肥胖、高血壓和血管病變綜合地聯系在一起。血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體1和2結合通過RAS系統間接地影響心臟血管系統使血壓升高。在大腦中，血管緊張素Ⅱ繼續轉換為血管緊張素Ⅳ，通過與血管緊張素Ⅳ受體結合，增強學習和記憶能力[18]。

3 流行病學前瞻性研究指出肥胖導致阿爾茨海默病

在探究肥胖和AD的聯系的研究中，一些觀點從表面上看是自相矛盾的，如在中年升高的BMI是引起AD發病的危險因素[19]；然而一些研究顯示，在老年人群中，低的BMI與AD的發病更有關聯[20]。產生上述現象的原因：①在不同年齡段肥胖的測量與AD相關性橫斷面研究中，心理學的危險和保護性因素對結果有影響。②不同出生隊列的橫向性研究指出了不同隊列早年生活能影響成年后的肥胖和認知功能[21]。③在AD的研究中，AD的診斷標準并不是應用同一個流行病學的調查研究。例如，一些研究應用神經心理學診斷方法，一些根據門診登記，一些篩查的標準先于癥狀的診斷，還與癡呆人群不同及其嚴重程度不同的判別有關。④AD是一種綜合性表現。隨著AD病程的進展，代謝的變化引起不同的癥狀表達。另一干擾因素是種族的不同。北紐約市的研究發現[22]，早老年（65～76歲）BMI與AD的關系呈U型曲線，相比大于76歲的老年來說，高BMI為AD發生的低危險因素。此項研究還發現，過高的腹圍在早老年人群中與AD的發生密切相關，但在老年的人群并不存在此關聯。

4 肥胖導致癡呆的最后結論

本文列舉高BMI與AD的發生密切相關證據，特別是在中年和早老年的人群中。通過本篇綜述，我們了解了產生這一現象的機制和相關的討論，并指出AD引起體重的下降也是十分重要的。如果肥胖是引起AD的直接原因，對于公共衛生健康的意義重大。隨著人們壽命的延長，因肥胖在老年引起認知功能損害的情況將與日俱增，而控制了危險因素，AD將得到預防或治療。有證據證明，有效控制上升的體重或增加胰島素的敏感性可以確切地改善認知水平。流行病學數據顯示人生的中年階段為關鍵時期。大量干預性生活方式的調節和藥物的治療如二甲雙胍，引起體重的減輕，在減少中年高胰島素血癥和糖尿病的發生安全、可行。這些干預因素的應用也可以減少在老年AD的發生。因此，AD的生物學標記和先兆的臨床癥狀應包括對肥胖的干預。對于無特效治療方法AD來說，預防起到了更重要的作用。在人的一生中，保持身體和大腦健康的必要條件就是維持標準的體重。大量臨床實驗顯示，體重減輕可以降低血壓，改善血脂和增加胰島素的敏感性。而且，不僅能減少血管事件的發生，還能降低AD的發生。

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（收稿日期：2013-01-24）