新診斷非酒精性脂肪性肝病患者下肢血管病變與血漿同型半胱氨酸的關系

[摘要] 目的 探討新診斷非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）下肢血管病變與同型半胱氨酸（Hcy）的關系。 方法 測定正常組（NC）、新診斷非酒精性脂肪肝病但無下肢血管病變組（NAFLD）、新確診非酒精性脂肪肝伴有下肢血管病變組（NAFLD+LLVD）Hcy和踝肱指數（ABI）的變化。 結果 與NC組相比，NAFLD+LLVD組和NAFLD組收縮壓（SBP）、體重指數（BMI）、腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）均顯著升高，高密度脂蛋白（HDL-C）顯著下降。NAFLD+LLVD組LDL-C、HDL-C與NAFLD組比較，差異有統計學意義。Logistic回歸分析顯示，血漿Hcy水平是新診NAFLD下肢血管病變獨立危險因子。 結論 Hcy升高是促使新確診NAFLD并發下肢血管病變的獨立危險因素。

[關鍵詞] 脂肪肝；非酒精性；踝肱指數；下肢血管病變；同型半胱氨酸

[中圖分類號] R575.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）12-0051-03

近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作為肥胖相關疾病，已被視為代謝綜合征危險組分之一，受到廣泛關注。目前，NAFLD在我國已經成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝臟疾病[1]。各項關于NAFLD的研究證實，其臨床結局并不限于肝癌、肝硬化等肝臟本身的病變，更主要的是，NAFLD與代謝異常所致大血管并發癥，尤其是動脈粥樣硬化性心血管事件等相關。對國民健康及公共衛生造成極大危害，給社會帶來沉重的經濟負擔。同時，同型半胱氨酸的致動脈粥樣硬化（AS）作用益發受到重視[2]。在NAFLD患者下肢血管病變的危險因子中，Hcy可能促進大血管并發癥的發生與發展，本研究對血漿Hcy與新診斷NAFLD患者與下肢血管病變的關系進行研究。現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2010年7月～2011年10月我院住院和門診新診斷NAFLD患者249例。根據中華醫學會肝肝臟病學分會診斷標準[3，4]。排除嗜酒或酒精攝入量> 20 g/d及其他已知原因的慢性肝病患者，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝病，如糖皮質激素、抗生素、胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬或其他抗腫瘤的藥物使用者，以及無法行肝臟超聲檢查者。結合患者臨床表現、病史和實驗室檢查，排除以下因素：補充維生素B12或B6、嚴重腎功能不全（肌酐>147 μmol/L）、嚴重肝臟疾病、心力衰竭（心功能Ⅲ或Ⅳ級），對已明確診斷為大血管病變者也排除在外。共227例完成研究。通過踝肱指數（ABI）檢查證實下肢血管病變。根據2005年美國心臟學會/美國心臟病協會發布的外周動脈疾病治療指南[5]，將ABI<0.9作為診斷切點，無下肢血管病變147例為NAFLD組；并發下肢血管病變的80例為NAFLD+LLVD組；另取60名健康者為正常對照組（NC）；NC組平均年齡（58.02±10.64）歲，NAFLD組平均年齡（59.38±13.19）歲，NAFLD+LLVD組平均年齡（54.85±6.35）歲。三組年齡、性別相匹配，具有可比性。其中男155例，女132例。

1.2方法

1.2.1 資料收集 收集血壓（BP）、吸煙史、體重指數（BMI）和腰臀比（WHR）等一般資料。采取空腹血后分離血清，觀察血清肌酐、空腹血糖（FPG）、血漿TC、TG、HDL-C及肝臟酶學指標AST、ALT，采用DCA2000（BAYER）全自動生化分析儀進行檢測。

1.2.2 血漿Hcy測定 血漿Hcy采用循環酶法（北京九強公司提供試劑盒）檢測。

1.2.3 測定踝肱指數（ABI） 患者安靜狀態下，平臥位休息10～15 min，分別測量雙側踝動脈、肱動脈血壓。具體檢測方法：固定血壓袖帶于雙側小腿及上臂處，將多普勒超聲探頭（5赫茲）分別置于雙下肢足背動脈、脛后動脈和雙側肱動脈，測量SBP，比較雙側肱動脈收縮壓值用以計算ABI，分析指標為4個ABI中最低值。正常對照組（NC）組踝肱指數（ABI）為1.02～1.40。

1.3 統計學處理

應用SPSS 13.0統計軟件分析處理實驗數據。計量資料以（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析后進行組間兩兩比較。計數資料比較采用χ2檢驗非酒精性脂肪性肝病合并下肢血管病變（NAFLD+LLVD）組的獨立危險因素采用Logistic回歸分析，P < 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組臨床特征比較

2.2新確診NAFLD下肢血管病變危險因素的Logistic回歸分析

血漿Hcy對于NAFLD下肢血管病變的危險性多元回歸分析見表2。在校正年齡、血清肌酐、血脂等可能影響血管病變及血漿Hcy水平的因素后高血漿Hcy水平與下肢血管病變仍存在顯著相關性[OR1.14（1.03～1.26）]，P < 0.05。

3討論

近年來，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為一種慢性肝臟疾病，越發被臨床醫生及代謝疾病研究者關注。因其與胰島素抵抗、肥胖明顯相關，所以，目前被認為是代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的肝臟表現[6]。大量的流行病學資料顯示，NAFLD患者CVD事件增加。與普通人群對比，NAFLD患者因CVD死亡風險明顯增加，而后才是肝病所帶來的死亡率增加[7]。Fracanzani等[8]針對125例NAFLD患者進行對照研究，以測量頸動脈內膜中層厚度和計算Framingham危險積分后，指出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是心血管并發癥的高危因素。Schindhelm、Ioannou等通過研究發現，NAFLD患者中血清γ-谷氨酰基轉移酶（γ-GT）及丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）增高者，其10年內的CVD事件的發生明顯增加[9，10]。Targher等通過對2839例2型糖尿病門診患者觀察外周血管疾病、腦血管疾病，及冠狀動脈疾病的發病率，并進行統計后報道，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者群中，上述血管事件發生顯著高于對照組——無非酒精性脂肪性肝病人群[11]。Schwimmer等[12]對817例死于特殊原因的兒童尸檢后發現，存在脂肪肝者15%；有輕度冠狀動脈粥樣硬化者比例為21%；有重度動脈粥樣硬化表現比例為 2%。最終得出結論：脂肪肝可能不僅僅是一個早期As的肝臟表現，更可能介導早期AS的發生與進展；但非酒精性脂肪性肝病可能有助于加速動脈粥樣硬化的生物學機制仍知之甚少。以往的數據表明，非酒精性脂肪肝的風險增加之間關系的CAD是最能反映高血壓和血脂異常。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種全身血管的彌漫性病理表現，是阻塞性血管疾病，尤其是冠心病的心臟卒中等病理基礎。大多數首次出現臨床癥狀的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），往往存在明顯動脈粥樣硬化。其中，尤以頸動脈內膜中層厚度、斑塊形成以及內皮依賴性的血流介導性血管擴張是早期AS的標志。NAFLD與早期的動脈硬化密切相關，NAFLD患者的AS啟動與發展過程中，動脈內膜中層厚度及血流介導性血管擴張水平降低等改變，是獨立于其他典型的危險因素——如胰島素抵抗、腹型肥胖等代謝綜合征特征，并且直接影響了CVD的預后。大量證據顯示非酒精性脂肪肝病（NAFLD）與早期AS的循環內皮細胞功能紊亂相關。血流介導的內皮依賴性血管擴張，其水平高低可代表AS早期內皮細胞功能紊亂程度，常用來鑒別動脈管壁機械力是否存在早期異常。Villanova等[13]以肱動脈內皮依賴性的血流介導性血管擴張（FMV）為監測指標，發現在沒有糖尿病狀態下，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的監測指標仍顯著降低；并且其下降程度與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的嚴重程度成正比；同時，通過弗萊明翰方程計算此類患者冠心病危險事件在未來10年發病率，顯示為中度升高。Schindhehn等[14]針對2型糖尿病合并NAFLD患者進行研究后發現，此類患者肱動脈血流介導性血管擴張降低（FMV）情況與肝酶學指標輕度升高獨立相關。因此，NAFLD患者應作為CVD等大血管并發癥的高危臨床人群，盡早研究與預防。

下肢血管病變作為動脈粥樣硬化的主要表現形式之一，診斷下肢血管病變的敏感指標是踝肱指數（ABI）降低[15]。本研究顯示，NAFLD組和NAFLD+LLVD組患者BMI、WHR、SBP、TC、TG、LDL-C均顯著升高，HDL-C下降顯著，較正常對照組相比，此兩組人群均存在肥胖。表明肥胖、血脂異常與NAFLD的發生有關。脂肪在肝臟過量沉積，形成脂肪變性及脂性損傷，除了形成NAFLD外，還會對血管內皮細胞造成直接損傷，并增強損傷部位附近的炎癥因子、黏附分子和轉錄因子的合成與表達，促進增強平滑肌細胞功能及改變血管內皮功能；并形成低纖溶、高血凝的異常血液流變學狀態，加速血管損傷及動脈粥樣硬化的病理進展[16-17]。正常人空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）為（5～15） μmol/L。作為甲硫氨酸的中間代謝產物，血漿Hcy主要通過轉硫途徑和再甲基化途徑代謝，并通過此途徑維持體內Hcy濃度處于動態平衡狀態。高Hcy血癥增加氧自由基和過氧化氫產生，削弱血管內皮NO的生物活性而導致內皮損害，破壞集體凝血和纖溶之間的平衡，從而促進血栓形成[18]。

在本研究中，相對于正常對照組及NAFLD非下肢血管病變組，NAFLD+LLVD組中血漿Hcy顯著升高。多因素回歸分析顯示Hcy是新確診NAFLD并發下肢血管病變的獨立危險因素，高Hcy可引起AS。所以，在臨床工作中，對新診斷NAFLD患者關注Hcy，可進行動脈粥樣硬化早期診斷與防治。

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（收稿日期：2013-03-11）