福美加聯合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質疏松的臨床研究

[摘要] 目的 觀察福美加聯合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質疏松的臨床療效及不良反應。 方法 將200例糖尿病合并骨質疏松患者按隨機數字表隨機分為研究組和對照組。研究組100例應用福美加聯合消渴壯骨方治療，對照組100例應用福美加治療，觀察兩組療效。參照中藥新藥臨床研究指導原則，觀察L1～4骨密度平均值（BMD）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）血清學等指標變化情況，臨床癥狀改善及不良反應等情況。結果 治療后兩組臨床癥狀較治療前均有改善，差異具有統計學意義（P < 0.05），治療后研究組有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P < 0.05）。兩組均未發生嚴重不良反應。 結論 福美加聯合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質疏松有較好的臨床效果，療效優于單一療法，不良反應少，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 福美加；消渴壯骨方；糖尿病；骨質疏松

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）16-0069-03

伴隨著老齡化社會的到來，三高一低（高血壓、高血脂、高血糖、低骨量）嚴重危害老年人的健康。糖尿病的各種并發癥嚴重影響患者的健康。其中骨質疏松癥即是其慢性并發癥之一，二者并發加速了骨質疏松的發展進程，并成為長期嚴重疼痛和功能障礙的主要原因，同時由于骨質疏松癥易致病理性骨折，致殘性高，使糖尿病患者的治療和康復更加困難，嚴重影響患者的生活質量。骨質疏松癥屬于全身代謝性骨骼疾病，表現為骨礦物質含量減少，骨的微細結構變化，骨的韌性降低，容易骨折，是老年人群的常見病和多發病[1，2]。臨床研究發現老年糖尿病患者多伴有不同程度的骨質疏松癥，嚴重影響其健康質量[3]。研究表明2型糖尿病與骨質疏松有密切相關性[4-6]。糖尿病患者由于飲食需要控制，往往導致骨生長所需營養物質進一步缺乏，且治療期間的血鈣水平不斷降低，還容易使骨吸收增強，使骨質疏松的程度進一步加重。近年來筆者通過中西醫結合療法治療糖尿病合并骨質疏松，取得較好療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取我院2005年1月～2013年1月基本資料具有可比性的糖尿病合并骨質疏松門診和住院患者共200例，按隨機數字統計表隨機分為研究組和對照組，每組100例。研究組男50例、女50例，平均年齡（68.23±7.15）歲，體重指數（21.11±3.19）kg/m2；對照組男45例、女55例，平均年齡（67.59±6.89）歲，體重指數（21.05±3.21）kg/m2。治療時間均為12周，兩組年齡、性別、血糖、骨密度等一般情況差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2納入標準和排除標準

糖尿病診斷標準[7]：采用2010年《中國糖尿病防治指南》標準，符合下述條件之一即可診斷：①有糖尿病癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或任何時間血糖≥11.1 mmol/L或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；②無癥狀，除上述標準外另加下述1項標準，OGTT1h或另一次OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或另一次空腹血糖≥7.0 mmol/L。骨質疏松診斷標準參考文獻[8]。

納入標準：①年齡≥45歲；②有負重性疼痛或自發性周身疼痛；③血清Ca、P正常；④腰部和（或）髖部骨密度（bone mineral density，BMD）至少有一個部位低于峰值骨量的-2.5SD；體重指數（22.06～32.14） kg/m2，均符合1994年WHO骨質疏松癥臨床診斷標準，主要臨床表現為有自發性或負重性腰背疼痛、全身性疼痛或者輕微損傷引起骨折史。

排除標準：妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；不能配合者；有嚴重心肝腎等并發癥或合并其他嚴重原發性疾病以及甲狀旁腺機能亢進癥、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、腫瘤骨轉移、嚴重肝腎功能不全等影響骨代謝的疾病患者；治療期間服用糖皮質激素、抗癲癇藥、雌激素、肝素、孕激素等影響骨代謝藥物的患者。

1.3 治療方法

研究組應用消渴壯骨方1劑/d聯合福美加70 mg，po/qw（美國默沙東制藥有限公司批號20110021）。消渴壯骨方組成：丹參18 g、黃芪30 g、補骨脂12 g、骨碎補15 g、川斷9 g、川芎6 g、山藥30 g等。由本院中藥藥劑科制備。每日1 劑，400 mL水煎分早晚2 次服用。對照組應用福美加70 mg，po/qw，清晨空腹以溫開水送服，服藥后半小時內避免躺臥，服該藥前檢測血鈣濃度，低鈣血癥給予補鈣劑，療程均為3個月，兩組患者均給予控制飲食、運動、藥物、補鈣、口服降糖藥或胰島素控制血糖等常規治療。

1.4 觀察指標及療效標準

治療前后采用GE雙能X線骨密度儀檢測L1～4骨密度平均值（BMD）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）等指標。療效標準參照中藥新藥臨床研究指導原則[9]。有效：治療后癥狀明顯改善，FBG<8.3 mmol/L、2 hPG<10.0 mmol/L、HbA1c<8%，FBG、HbA1c較治療前下降10%以上，BMD增加10%以上；顯效：治療后癥狀基本消失，FBG<7.2 mmol/L、2hPG<8.3 mmol/L、HbA1c<6%或FBG、HbA1c較治療前下降30%以上，BMD增加20%以上；無效：癥狀無明顯改善，觀察指標增加未達上述標準。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學分析

應用SPSS16.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表達，采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組治療前后檢測指標比較

治療后兩組FBG、2hPG、HbA1c、BMD等指標較治療前有改善，差異有統計學意義（研究組FBG：t = 1.24，P = 0.01，2 hPG： t=1.09，P = 0.00，HbA1c：t = 1.32，P = 0.04，BMD：t = 0.63，P = 0.02；對照組FBG：t = 1.35，P = 0.00，2hPG：t = 1.06，P = 0.02，HbA1c：t = 1.29，P = 0.04，BMD：t = 0.73， P = 0.00）。治療后研究組FBG、2hPG、HbA1c、BMD等指標較對照組有明顯改善，差異有統計學意義（P < 0.05），表1中t值為治療后兩組比較，見表1。

2.2 兩組治療后療效比較

治療后對照組總有效率為75%，研究組總有效率為95%；研究組療效優于對照組，差異有統計學意義（χ2=13.71，P = 0.01<0.05），見表2。

2.3藥物副作用

治療前2例患者有不同程度的低鈣血癥，經補充鈣劑糾正后給予骨質疏松治療；治療過程中3例患者便秘，經對癥治療后癥狀消失。兩組均未發現嚴重不良反應，無肝、腎功能影響，無骨折發生。

3討論

糖尿病骨質疏松是指糖尿病患者出現骨量減少、骨組織顯微結構受損、骨脆性增加、易發骨折的一種全身性代謝性骨病，其發病率和危害性日益嚴重[10]。研究發現[11-13]，糖尿病性骨質疏松癥的基本原因為胰島素缺乏或組織對胰島素的敏感性降低。其發病率較高的主要因素：①高血糖容易導致滲透性利尿，增加尿鈣磷鎂排出并阻滯腎小管對鈣磷鎂的重吸收，增加甲狀旁腺素分泌和溶骨作用。尿鈣排出量與尿糖、羥脯氨酸、環磷酸腺苷（cAMP）和甲狀旁腺素（PTH）水平均呈正相關，血中鈣濃度降低，激活破骨細胞，促進鈣磷動員，骨吸收增加，骨量減少，并且高血糖可抑制成骨細胞增殖而導致血鈣降低，高血糖與成骨細胞的減少使破骨細胞的數目及活性增加，骨吸收增強和骨量丟失。高血糖時成骨細胞對PTH和1，25（OH）2D3兩種激活成骨細胞主要激素的反應性明顯降低，導致成骨細胞功能不足。同時，高尿糖阻滯腎小血管對鈣、磷、鎂的重吸收，進而加重骨質疏松。②胰島素通過受體刺激成骨細胞核苷和骨膠原的合成，增加骨骼中鈣的沉積。胰島素作為骨的一種同化激素，可直接或間接地促進骨的形成，增加骨密度和強度。糖尿病患者胰島素缺乏或胰島素敏感性下降，分泌量不足，進而影響骨質的形成和礦化，包括刺激骨膠原的合成，胰島素缺乏可致骨基質分解，鈣鹽流失，引起骨質疏松。③糖尿病微血管并發癥引起骨的血管分布異常導致骨營養匱乏，白細胞吞噬功能下降易并發感染。④糖尿病患者因控制飲食的需要，導致骨生長所必需的物質減少，長期將會導致骨質疏松。上述作用降低骨密度，加重骨質疏松[14-16]。糖尿病性骨質疏松原因復雜，單一療法效果不佳，需綜合治療[17，18]。

福美加是臨床上應用骨質疏松癥治療的常用藥物，其療效明顯，屬于第四代的雙磷酸鹽制劑，在福善美的基礎上加入活性維生素D和鈣片，能夠通過結合骨內的羥基磷灰石，對破骨細胞所介導的骨質再吸收的一種有效特異性抑制劑，不僅可以抑制破骨細胞的活性，也能促進破骨細胞凋亡，以減少骨吸收和減慢骨丟失的速度，提高骨密度，促進骨形成，進而起到降低骨折發生率的效果。研究發現，應用福美加雖無法使人體內已經斷裂、變細甚至消失的骨小梁恢復到原始結構，同時也不能恢復至年輕時候的骨量水平，但能夠有效預防骨量的繼續丟失，對現有的骨量有維持的作用[19-21]。本研究證實治療后對照組FBG、2 hPG、HbA1c、BMD等指標較治療前有改善，差異有統計學意義（P < 0.05），說明在給予控制飲食、運動、藥物、補鈣、口服降糖藥或胰島素控制血糖等常規治療上，福美加對糖尿病性骨質疏松有一定的療效。

祖國傳統醫學認為，糖尿病性骨質疏松癥屬消渴并骨痿范疇。消渴耗氣傷陰，腎精匱乏，脾運乏力，故致血瘀，筋脈失養，陰虛燥熱灼傷筋脈致氣陰兩虛，引發骨痿。腎虛為本，氣陰兩虛、脈絡瘀阻而致骨失養，肢體酸痛或鈍痛發為骨痿。腎虛血瘀是其主要病機，腎虛者有下丘腦-垂體-性腺軸的功能減退，腎虛使體內激素分泌失調。故在補益脾腎基礎上合以益氣養陰、活血化瘀通絡。糖尿病性骨質疏松癥的病機以腎虛為主，血瘀也是其主要致病因素，對于糖尿病性骨質疏松癥的臨床辨證施治，補腎和活血化瘀為兩大重要法則，同時也應兼顧肝、脾，并根據具體情況辨證施治，分清虛實，才能取得滿意的效果。

消渴壯骨方是本科多年經方，在臨床取得較好療效。方中枸杞子補肝腎、明目；黃芪補氣生精；女貞子補肝腎陰，烏須明目；諸藥合用益氣養陰、活血通絡。骨碎補補腎強骨，熟地黃、山茱萸滋腎填精以資生化之源；共同加強補腎健骨之效。現代藥理學研究[22]：黃芪可以抑制破骨細胞的活性，減緩骨吸收，促進骨形成；丹參酮、淫羊藿提取物均有改善骨代謝作用等。本方雙補腎陰腎陽、健脾益氣、活血祛瘀，契合病機。本方不但能控制穩定血糖，降低血脂，明顯改善血液黏滯度，同時可以明顯提高2型糖尿病骨質疏松患者的骨密度，有效減輕患者臨床癥狀。

綜上所述，消渴壯骨方聯合福美加在治療糖尿病合并骨質疏松的有效率可達95%，明顯高于對照組總有效率為75%，差異有統計學意義（P < 0.05），降低血糖、血脂，改善血液黏滯，提高骨密度，有效緩解臨床癥狀，有效改善FBG、2 hPG、HbA1c、BMD等指標，聯合使用優于單一使用福美加，差異有統計學意義（P < 0.05），且無不良反應，具備較高的安全性。說明綜合治療優于單一治療，且聯合治療后的L2～4骨密度升高程度更為顯著，疼痛減輕程度更為明顯，能更有效地改善臨床癥狀和提高生活質量。其治療特點是著重于整體調節，作用于糖尿病骨質疏松癥發病的多個環節，達到抑制骨吸收和增加骨形成的功效。糖尿病骨質疏松早期為氣陰兩虛、脈絡瘀阻，后期為腎虛或肝腎陰虛，故早期發現糖尿病骨質疏松應予有效的防治措施，這對于防治本病極為重要。同時合理的飲食對于該病能起到積極的預防和配合治療作用。

[參考文獻]

[1] 陳灝珠. 實用內科學[M]. 北京：人民衛生出版社，2001：1814-1816.

[2] 黃薇，郝景華. 糖尿病與骨質疏松[J]. 現代康復，2001，2（5）：2-5.

[3] 陳西勇，陰琳琳. 糖尿病合并骨質疏松的診治新進展[J]. 社區醫學雜志，2007，5（4）：38-39.

[4] 王永建，古衛. 2型糖尿病與骨質疏松相關性研究[J]. 中華內科雜志，2004，43（6）： 54-55.

[5] 雷晨，周曉玲. 2型糖尿病合并骨質疏松癥患者的相關危險因素分析[J]. 中國臨床康復，2004，8（5）：4310-4311.

[6] 張婷容，韓梅清. 老年2型糖尿病與骨質疏松的相關因素分析[J]. 廣東醫學，2006，27（6）：107-109.

[7] 陸菊明，紀立農. 中國糖尿病防治指南[M]. 北京：北京大學醫學出版社，2010：11-14.

[8] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏松癥診治指南[J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，（1）：2-5.

[9] 國家中醫藥管理局. 中醫藥臨床研究指導原則[M]. 北京：人民衛生出版社，2002：33-36.

[10] Uchida T，Nakamura T，Hashimoto N， et al. Deletion of Cdkn lb ameliorates hyperglycemia by maintaining compensatory hyperinsulinemia in diabetic mice[J]. Nat Med，2005，11（2）： 175-182.

[11] 楊焱，秦佳佳. 糖尿病骨質疏松癥發病機制與臨床治療研究進展[J]. 中醫藥導報，2010，16（2） ：81-82.

[12] 沈稚舟，吳松華，邵福源，等. 糖尿病慢性并發癥[M]. 上海：上海醫科大學出版社，1999：306-308.

[13] 朱勤. 福善美治療糖尿病性骨質疏松癥[J]. 浙江臨床醫學，2006，8（1）：42-43.

[14] Johnell O，Kanis JA，Oden A，et al. Predictive value of BDM for hip and other fractures[J]. Bone Miner Res，2005，7（5）：1137-1140.

[15] Stolk RP，Van-Daele PLA，Pols HAP，et al. Hyperinsulinemia and bone mineral density in elderly population： the rotterdam study[J]. Bone，2006，18（3）：545-549.

[16] Grey A. Skeletal consequences of thiazolidinedione therapy[J]. Osteoporos Int， 2008，19（4）：129-132.

[17] 鄒玲梅，曹磊. 女性2 型糖尿病患者骨密度測量及骨折風險預測[J]. 安徽醫學，2010，31（1）： 30-33.

[18] 曲冉，周洋. 老年2 型糖尿病性骨質疏松發病機制的研究進展[J]. 中國實用醫藥， 2010，5（1）：243-246.

[19] 商學征，許樹青. 補腎通絡治療糖尿病骨質疏松臨床觀察[J]. 中國藥師，2010，13（9）：1329-1331.

[20] 中國健康促進會骨質疏松防治編委會. 骨質疏松癥中國白皮書[J]. 中華健康管理學雜志，2009，3（3）：148-154.

[21] 勵麗，褚建平. 阿侖膦酸鈉聯合鈣爾奇D治療糖尿病伴骨質疏松癥[J]. 實用醫學雜志，2010，26（2）：300-302.

[22] 李佑生，王文健. 中醫藥防治糖尿病腎病的機制研究述評[J]. 上海中醫藥雜志，2005，39（10）：56-59.

（收稿日期：2013-03-21）