2期手足口病使用激素治療的臨床分析

[摘要] 目的 探討2期手足口病患兒激素治療的療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。 方法 對228例2期手足口病患兒病例進行回顧隊列分析。將患兒入院后是否應(yīng)用激素治療作為分組依據(jù)，通過持續(xù)監(jiān)測患兒血壓、呼吸、心率、血糖、白細胞變化等，分析激素治療對患兒病情的影響。 結(jié)果 228例第2期手足口病患兒發(fā)展為嚴重高血壓者共105例。激素治療組較對照組嚴重高血壓及高血糖發(fā)生率更低。 結(jié)論 2期手足口病患兒應(yīng)用短程激素治療在一定程度上同嚴重高血壓及高血糖的發(fā)生率呈負相關(guān)，尚需更多的前瞻性臨床試驗來證明。

[關(guān)鍵詞] 手足口病；嚴重高血壓；高血糖；相關(guān)性分析

[中圖分類號] R752.9 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）18-0023-03

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病。重癥病例多由腸道病毒71型（EV71）感染引起，病情兇險，病死率高。根據(jù)發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，將手足口病分為手足口出疹期、神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢復(fù)期共5期。

既往研究發(fā)現(xiàn)，進入心肺功能衰竭前期的病例屬于手足口病重癥病例中的危重型，病死率較高。主要表現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血白細胞（WBC）升高，心臟射血分數(shù)異常等。及時發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵[1]。從發(fā)病機制上看，嚴重高血壓、高血糖是手足口病患兒心肺功能衰竭前期的先期重要表現(xiàn)，是“交感風(fēng)暴”的高峰期表現(xiàn)形式。文獻報道[2]心動過速、血壓升高或降低、血糖升高是神經(jīng)源性肺水腫發(fā)生的獨立危險因素。在臨床上持續(xù)監(jiān)測患兒血壓、血糖、呼吸及心率簡便易行，能及早發(fā)現(xiàn)危重癥趨勢的患兒，給予積極的阻斷治療。

我們回顧性分析了228例神經(jīng)系統(tǒng)受累期（第2期）的手足口病患兒入院后出現(xiàn)嚴重高血壓及空腹高血糖的情況，及外周血白細胞變化、心率及呼吸變化等情況，觀察到短程激素治療對嚴重高血壓和高血糖的防治有一定的作用，而外周血白細胞、呼吸、心率等變化同激素治療與否無明顯差異，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

統(tǒng)計2009年3月～2012年5月寧波市第二醫(yī)院北郊院區(qū)急性感染科收治的入院診斷為“手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累期（第2期）”的患兒共228例，通過查看門診病歷資料及詢問病史，證實此資料患兒從發(fā)病到入院前均未使用激素治療且入院時體檢化驗無嚴重高血壓、四肢發(fā)涼、高血糖、神經(jīng)源性肺水腫、呼吸循環(huán)衰竭等危重癥表現(xiàn)。患兒年齡最小5個月，最大4.5歲，中位年齡2.25歲，男120例，女108例，3歲以下患兒206例。入院后激素治療132例（男68例，女64例），中位年齡2.30歲。未使用激素治療96例（男51例，女45例），中位年齡2.10歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

2期手足口病（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）及危重癥期的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年國家手足口病診療指南。兒童嚴重高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合本資料患兒年齡段（年齡最小5個月，最大4.5歲），參照腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）關(guān)于兒童嚴重高血壓定義。高血糖：參照衛(wèi)生部2012年糖尿病篩查和診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 治療方法

兩組患兒除常規(guī)監(jiān)測呼吸、心率、血壓、血糖、白細胞計數(shù)及血氧飽和度外，予以適當(dāng)休息，清淡飲食，做好口腔和皮膚護理，同時予以甘露醇針5 mL/（kg·次），每天3～4次）積極控制顱內(nèi)高壓，維持水電解質(zhì)平衡及利巴韋林針10 mg/（kg·d）抗病毒、痰熱清針清熱解毒、魯米那鎮(zhèn)靜、止驚等對癥處理。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用地塞米松針0.5 mg（kg·d），療程為3天。兩組患兒如出現(xiàn)第3、4期臨床表現(xiàn)，部分患兒加用地塞米松治療而退出隊列研究。具體參照危重癥治療方案[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

患兒入院后72 h內(nèi)是否出現(xiàn)嚴重高血壓與是否應(yīng)用激素治療的相關(guān)關(guān)系使用Spearman檢驗。兩組間異常指標(biāo)發(fā)生率的比較及臨床表現(xiàn)、病例分布等計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗及Fisher檢驗。入院時白細胞計數(shù)、血糖值、呼吸、心率等連續(xù)性數(shù)據(jù)的比較因滿足正態(tài)分布且方差齊性，采用t檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例的基線資料比較情況

見表1、2。兩組在年齡、感染病原體及臨床指標(biāo)資料等方面的比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P > 0.05）。

2.2 兩組患兒入院時的異常臨床表現(xiàn)發(fā)生率的比較

見表3。

2.3 住院期間兩組患兒異常臨床指標(biāo)發(fā)生率的比較

見表4。從表4中可見嚴重高血壓及高血糖發(fā)生率兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異。激素治療組共132例患兒，入院72小時內(nèi)出現(xiàn)嚴重高血壓病例29例，嚴重高血壓發(fā)生率21.97%。對照組共96例，出現(xiàn)嚴重高血壓病例共76例，發(fā)生率79.17%。激素治療組較對照組嚴重高血壓發(fā)生率更低， RR = 0.07，95%CI（0.04～0.14）。相關(guān)分析提示激素治療同嚴重高血壓的發(fā)生率呈負相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R = -0.57，經(jīng)Spearman檢驗呈顯著性相關(guān)（P < 0.01）。兩組患兒入院48 h后未再新發(fā)出現(xiàn)嚴重高血壓、高血糖、呼吸異常、心率異常及神經(jīng)源性肺水腫等異常的臨床表現(xiàn)。本資料中白細胞計數(shù)升高、呼吸異常和心率異常兩組比較無顯著性差異。血糖值激素治療組入院時為（5.23±2.57） mmol/L，非激素治療組為（5.44±2.23） mmol/L。整個治療中僅8例在入院后出現(xiàn)高血糖，出現(xiàn)高血糖的時間為入院后24～48 h，其中7例為非激素治療組，二組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR=0.10，95%CI = 0.01～0.80。8例高血糖患兒中6例發(fā)展為神經(jīng)源性肺水腫。激素組神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生率為0.76%（1/132），非激素組神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生率為5.21%（5/96）高于激素治療組，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P =0.084，RR=0.13，95%CI = 0.02～1.18。

2.4 兩組患兒病情恢復(fù)率比較

對照組出現(xiàn)嚴重高血壓后在綜合治療基礎(chǔ)上加用激素治療同未加用激素治療72 h后患兒病情恢復(fù)率的比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P > 0.05）。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

228例入院初診斷為神經(jīng)系統(tǒng)受累期重癥手足口病患兒經(jīng)積極治療后全部痊愈。入院72 h內(nèi)未出現(xiàn)嚴重高血壓的患兒均未發(fā)展成為危重癥，未予特殊治療全部痊愈，出現(xiàn)嚴重高血壓的患兒共105例，部分患兒心率、呼吸增快，但經(jīng)積極治療72 h后普遍下降。全部患兒發(fā)現(xiàn)嚴重高血壓后使用了靜注丙種球蛋白（2 g/kg，分2天注射）中和病毒，酚妥拉明及米力農(nóng)降壓、呋塞米針利尿，其中先前未使用激素的76例對照組患兒中因進入病程第3、4期有32例加用地塞米松治療。105例嚴重高血壓患兒中99例患兒的病情在24～48 h內(nèi)得到了快速的控制，僅有6例發(fā)展為神經(jīng)源性肺水腫，之前都有嚴重高血壓及高血糖的表現(xiàn)，其中激素治療組1例，非激素治療組5例，后經(jīng)積極機械通氣支持等治療72 h后均恢復(fù)后撤機。

3 討論

手足口病（hand-foot-and-mouth disease，HFMD）是由多種人腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病。大多數(shù)患者癥狀輕微，以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經(jīng)源性肺水腫和心肌炎等，個別重癥患兒病情進展快，可導(dǎo)致死亡[3]。中國自2008年3月在安徽阜陽市出現(xiàn)EV71引起手足口病流行并出現(xiàn)多例患兒死亡以來，手足口病引起社會各界的廣泛關(guān)注，2008年5月2日被納入丙類傳染病管理[4]。

有研究顯示[5]，EV71和CoxA16感染所致的兒童手足口病顯性和隱性感染比例分別為1∶1.6、1∶2.2。此資料患兒EV71感染156例，占68.4%，CoxA16共15例，占6.6%，其他腸道病毒感染57例，占25%，提示在重癥手足口病患兒中EV71感染較為常見，可能是其顯性感染比率高的一種表現(xiàn)。重癥手足口病患兒臨床表現(xiàn)主要為高熱、肢體抖動、易驚，這也是臨床醫(yī)生問診的重點和關(guān)鍵。

EV71和CoxA16等腸道病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后通過病毒本身及病毒的免疫損傷機制導(dǎo)致腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎等，引起交感神經(jīng)的興奮，進一步發(fā)展會導(dǎo)致肺水腫及循環(huán)障礙。

糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制人體細胞免疫、體液免疫和中性粒細胞功能，在EV71感染初期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致病毒在體內(nèi)的增殖、擴散，引起病情加重，甚至死亡[6、7]。現(xiàn)今多數(shù)專家認為，糖皮質(zhì)激素有助于減輕EV71感染所致的腦水腫和肺水腫，但尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。在手足口病診療指南（2011版）及腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治建議（2011 年版）中，建議第3期和第4期可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療，第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素，病情穩(wěn)定后，盡早停用，是否應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療還存在爭議。有趣的是，手足口病診療指南（2012版）中針對神經(jīng)系統(tǒng)受累的治療又再次推薦可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療。我們鑒于2011年的手足口病診療指南，自該指南公布后我科對手足口病第2期的患兒都未予以激素治療，共72例，但其入院后72 h內(nèi)出現(xiàn)嚴重高血壓共52例，發(fā)生率達72.2%，在6例神經(jīng)源性肺水腫患兒中，該52例患兒中占有4例。而2011年之前使用激素治療的132例第2期患兒出現(xiàn)嚴重高血壓等病情加重的患兒僅29例，其中僅1例發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫，另1例為2011年前未使用激素治療的患兒。神經(jīng)源性肺水腫發(fā)生率雖然兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但激素治療組較非激素組為低。未出現(xiàn)嚴重高血壓的患兒住院時間相對較短，并且多數(shù)患兒因未使用靜注丙種球蛋白等，住院醫(yī)療費用低。未使用激素組發(fā)生嚴重高血壓的風(fēng)險較激素治療組高。從生物學(xué)合理性方面來看，我們認為本資料的手足口病患兒雖入院時都處于第2期，但手足口病的發(fā)病特點較其他病毒性感染性疾病來講具有病情變化迅速，從第2期到第3、4期的時間轉(zhuǎn)換可以短至數(shù)小時，甚或數(shù)十分鐘。患兒入院時診斷為第2期，入院數(shù)小時后就可能會發(fā)展到第3、4期，且由于諸多原因造成延遲診斷的情況時有發(fā)生，正因如此，很多患兒在既往的臨床診治上會出現(xiàn)病情突然加重的情況。我們推測，在第2期使用短療程的地塞米松通過抑制中樞神經(jīng)的免疫損傷在一定程度上阻斷了后繼的交感風(fēng)暴的產(chǎn)生，雖可能導(dǎo)致病毒在人體內(nèi)的增殖、擴散，但也許病毒的免疫損傷機制是此時病情發(fā)展的主要原因，而非單單病毒的本身，同時伴隨著持續(xù)性的利巴韋林等抗病毒藥物的使用，病毒的復(fù)制得以控制，患兒才能逐漸進入病程的自限恢復(fù)期。但具體的原因尚待進一步的分析、研究。另出現(xiàn)嚴重高血壓的患兒當(dāng)中激素治療組發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫的患兒僅1例，而對照組卻有5例，我們考慮為患兒出現(xiàn)嚴重高血壓后繼續(xù)使用激素治療在一定程度上也阻斷了病情的進一步發(fā)展。參照指南，此資料的對照組患兒在出現(xiàn)嚴重高血壓后因病情需要部分患兒在對癥治療的基礎(chǔ)上加用了激素，同未加用激素的患兒相比，各項異常指標(biāo)的恢復(fù)率兩亞組之間無顯著性差異，提示激素的治療更多是防治了早期病變（如嚴重高血壓、高血糖）的發(fā)生。

眾所周知，大量使用糖皮質(zhì)激素有誘發(fā)高血壓的不良反應(yīng)，但此資料的相關(guān)分析提示激素治療同嚴重高血壓的發(fā)生率呈負相關(guān)。推測原因可能是激素阻斷了疾病病程的交感興奮，再之激素療程時間較短，劑量不大，故造成水鈉潴留的影響小。我們既往在臨床工作中曾一度忽視了對重癥手足口病患兒入院后常規(guī)進行連續(xù)性血壓監(jiān)測，由于手足口病病情變化迅速，錯失了盡早發(fā)現(xiàn)第3期危重癥患兒的時間。現(xiàn)通過常規(guī)連續(xù)性血壓監(jiān)測能及早發(fā)現(xiàn)重癥高血壓患兒，為治療爭取寶貴的搶救時間。

手足口病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制尚不完全清楚，早期主要是導(dǎo)致交感神經(jīng)活性、動脈壓和心率增加，此后，副交感神經(jīng)活性增加，導(dǎo)致動脈壓和心率下降[1]。地塞米松在病程出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累后能抑制交感興奮，在一定程度上可阻斷病情的發(fā)展。結(jié)合文獻報道[6-9]，嚴格把握激素的治療時機至關(guān)重要，過早、過長療程甚或輕癥病人使用很可能導(dǎo)致病毒的增殖、擴散，導(dǎo)致病情反而加重。同時某些病毒感染性疾病激素治療有害無益，如：水痘、甲型流感等。從此臨床資料來看，在診斷第2期手足口病的患兒當(dāng)中適量使用地塞米松與患兒嚴重高血壓及高血糖的發(fā)生率呈負相關(guān)，此結(jié)果尚待進一步的前瞻性臨床試驗來證明。

[參考文獻]

[1] 李蘭娟. 手足口病[M]. 杭州：浙江科學(xué)技術(shù)出版社，2008：6-10.

[2] 李志芳，李玉芬，劉金生，等. 重癥手足口病并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫的危險因素分析[J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2011，18（1）.

[3] 衛(wèi)生部. 手足口病預(yù)防控制指南（2011版）. 2011-04-29.

[4] 中國疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測和信息服務(wù)中心. 2008年5月中國甲乙丙類傳染病疫情動態(tài)簡介[J]. 疾病監(jiān)測，2008，23：334.

[5] 李亮，朱鳳才，史智揚，等. 江蘇省手足口病病原學(xué)流行特征分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，44（7）：676-677.

[6] Wang YF，Chou CT，Lei HY，et al. A mouse-adapted enterovirus 71 strain causes neurological disease in mice after oral infection[J]. Journal of Virology，2004，78（15）：7916-7924.

[7] Ma H，He F，Wan J，et al. Glucocorticoid and pyrazolone treatment of acute fever is a risk factor for critical and life-threatening human enterovirus 71 infection during an outbreak in China，2008[J]. The Pediatric Infectious Disease Journal，2010，29（6）：524-529.

[8] 李玉萍，馬娜. 不同劑量甲基強的松龍治療重癥手足口病療效觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2010，24（4）：389-390.

[9] Han K，Ma H，An X，etc. Early use of glucocorticoids was a risk factor for critical disease and death from pH1N1 infection[J]. Clinical Infectious Diseases，2011，53（4）：326-333.

（收稿日期：2013-04-11）