耐多藥結(jié)核病新研究進展

【中圖分類號】R521 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2013）12-0222-01

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）是指結(jié)核分枝桿菌至少同時對異煙肼、利福平耐藥的結(jié)核病。其中原發(fā)性MDR-TB是指未結(jié)受過抗結(jié)核治療者首次感染MDR-TB菌株而發(fā)生的MDR-TB。近年來，MDR-TB流行與傳播使本已嚴(yán)峻的全球結(jié)核病防治形勢變得更加緊迫。之所以，世界各國結(jié)核病專家正在積極尋找MDR-TB產(chǎn)生原因及預(yù)防和治療，并探討控制其發(fā)生與發(fā)展對策。現(xiàn)將其研究進展綜述如下。

1 MDR-TB的定義

MDR-TB 是指對兩種及兩種以上抗結(jié)核藥物（其中至少包括對異煙肼和利福平）耐藥的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病。其具有療程長、治療難度大、高費用、低治愈率、高死亡率等特點，是造成結(jié)核病回升的重要因素。 而且是重要的傳染源之一。

2 MDR-TB流行現(xiàn)狀[1]

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，目前全球已經(jīng)20億人可能感染結(jié)核分枝桿菌，每年新發(fā)結(jié)核患者達到800～1000萬以上，其中 2/3 的患者處于發(fā)生耐多藥危險之中。 全球每年有大約40萬例MDR-TB患者發(fā)生。 世界范圍內(nèi)初始耐多藥（MDR）率中位數(shù)為1.2%，獲得性 MDR率中位數(shù)為 7.7%。 總 MDR率4.8%。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌分離菌株的總MDR率為 6.8%。根據(jù)本次流調(diào)估算的我國現(xiàn)有的患者人數(shù)情況，得出我國現(xiàn)有≥15 歲 MDR-TB患者為 33.9 萬。 MDR-TB 的流行已經(jīng)對我國的公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。

3 MDR-TB 產(chǎn)生的原因

對結(jié)核分枝桿菌 MDR 機制的研究表明，確診的結(jié)核病患者，除了原發(fā)耐藥，只要早期進行規(guī)則、全程的化療是能夠治愈的，基本不出現(xiàn)MDR的情況。 但現(xiàn)狀是，部分患者反復(fù)經(jīng)歷好轉(zhuǎn)、惡化、長期不愈的診療過程后最終成為耐藥或MDR-TB 患者。究其重要原因，引起多耐藥突變的最重要和最直接的原因是不合理化療。這有患者和醫(yī)生的雙重因素。

⑴在患者方面：患者對結(jié)核病的知曉率低，順應(yīng)性較差， 服藥方法不當(dāng)， 療程不足或間斷用藥等是導(dǎo)致MDR-TB 的主要原因。

⑵在醫(yī)生方面：藥物聯(lián)合不合理、不恰當(dāng)，用藥劑量不足，盲目用藥是導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)的主要原因。

4 結(jié)核分枝桿菌耐多藥機制[2]

近年來國內(nèi)外研究證明，編碼抗結(jié)核分枝桿菌藥物靶點及相關(guān)代謝酶的染色體基因突變是結(jié)核桿菌耐單藥產(chǎn)生的主要分子機制。結(jié)核分枝桿菌對RFP的耐藥性與RNA聚合酶的B亞單位（rpoB基因）突變有關(guān)。90%～95%的耐藥株有rpoB基因第506534氨基酸密碼錯位突變、缺失或插入。耐RFP菌株中rpoB基因突變率達78.19%；過氧化氫-過氧化物酶的編碼基因（katG）、烯?；€原酶的編碼基因（ahpC）和分枝桿菌酸合成酶的編碼基因（ inhA）的突變是結(jié)核分枝桿菌耐INH的分子機制； kasA基因（編碼的產(chǎn)物是分枝菌酸合成途徑中的一種重要的酶）突變最近也在部分耐INH株中被發(fā)現(xiàn)，可能是另一耐INH相關(guān)基因，但這些改變在結(jié)核桿菌耐INH中的作用尚待深入研究。目前尚未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒參與耐藥結(jié)核病傳播的證據(jù)。結(jié)核菌是如何逃避宿主的機制未完全闡明，科學(xué)家推測可能是結(jié)核菌在宿主環(huán)境中的細菌壓力下發(fā)生的損傷后，由于錯誤的損傷修復(fù)機制導(dǎo)致了突變和耐藥性產(chǎn)生。耐多藥是由于多種藥物靶基因突變所致。但臨床上發(fā)現(xiàn)的多耐藥菌株卻不在少數(shù)，用藥不當(dāng)、治療不合理、不規(guī)則用藥等人為因素是引起多耐藥突變的主要原因。

5耐藥結(jié)核病的預(yù)防

各種誘因所引起，耐藥結(jié)核病的治療效果差， 病程進展快， 死亡率高，對其有效的預(yù)防顯得尤為重要。因此預(yù)防的關(guān)鍵是對MDR-TB患者的控制及對結(jié)核患者進行正規(guī)治療。

1.隔離MDR-TB患者：MDR-TB患者長期排菌，構(gòu)成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，因此對其必須進行隔離。

2.直接督導(dǎo)化療：即患者在醫(yī)師、護士或衛(wèi)生人員的直接監(jiān)護下進行治療，每天1次，每周2～3次服藥。這是國內(nèi)外普遍采用的治療結(jié)核病，防止耐藥菌產(chǎn)生的有效方法。

6 MDR-TB 的治療

6.1第一組為一線口服藥

最有效而且最能耐受的藥物。如果有實驗證據(jù)和臨床支持該組藥物有效，應(yīng)該使用。該組藥物有：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布丁。

6.2 第二組為注射用藥

如果有藥敏試驗結(jié)果，所有患者都應(yīng)使用第二組注射類藥物，①氨基糖甙類、卡那霉素、阿米卡星，②卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、鏈霉素。

6.3 第三組為氟喹諾酮類藥物

如果對這組藥敏感或被認為可能有效，所有患者都應(yīng)使用這組藥物。 新一代氟喹諾酮類藥物，左旋氧氟沙星或莫西沙星、氧氟沙星。

6.4 第四組是口服抑菌二線藥

口服首選藥物事乙硫異煙胺或丙硫異煙胺，該系列藥物價格便宜的特點，如果不考慮價格因素，在患者能夠耐受而且沒有交叉耐藥情況下，可優(yōu)先使用對氨基水揚酸。該組藥物有對氨基水揚酸、環(huán)絲氨酸、特立齊酮、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺。

6.5 第五組是治療耐藥結(jié)核效果不明確藥物

第五組藥物不被 WHO 推薦作為常規(guī)的耐藥結(jié)核病治療藥物，因為這些藥物治療耐多藥的效果不明確。該組藥物有：氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林或克拉維酸、胺苯硫脲、亞胺硫霉素、西司他丁、高劑量異煙肼、克拉霉素。

7 小結(jié)與展望

隨著社會的快速發(fā)展，MDR-TB的機制研究也深入了，如在結(jié)核桿菌轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)上深入研究，全面掌握蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間、蛋白質(zhì)與其他生物大分子之間的關(guān)系，尤其是結(jié)核桿菌基因表達的特點，完整了解MDR-TB的致病及耐藥機制，掌握人體對結(jié)核桿菌的免疫機制，同時也可發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)核診斷分子標(biāo)志物，為MDR-TB的診斷與治療奠定新的基礎(chǔ)。

參考文獻

[1]李賽.耐多藥結(jié)核病研究進展[J]. 中華實用診斷與治療雜志， 2012，26（6）：523.

[2]周忠海，楊國峰，付春生，等.耐藥結(jié)核病研究進展[J]. 山東醫(yī)藥，2011，51（3）：109.