糖尿病腎病的發病機制探討

【中圖分類號】R587 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-3783（2013）12-0245-01

【摘要】糖尿病腎病（DN）在我同繼發性腎小球腎炎發病中占有重要地位，已成為全世界范圍內亟待解決的問題之一，DN是糖尿病（DM）最常見的并發癥之一，也是導致終末期腎衰竭的重要原因。DN發病機制復雜，涉及遺傳因素、糖代謝紊亂及血流動力學改變、細胞因子，炎癥等多個因素的相互作用，本文就DN發病機制予以綜述。

【關鍵詞】糖尿病腎病；發病機制；綜述

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（DM）特發性全身微血管病變的腎臟表現，是DM 最常見的并發癥之一，亦是導致終末期腎衰竭的重要原因。因此探討DN的發生機制顯示出非常重要的臨床意義。其早期癥狀主要表現為微量白蛋白尿：而病理學上則為腎小球肥大，腎小球基底膜增厚及系膜基質增寬.終致腎小球硬化、纖維化。DN發生機制甚為復雜，至今尚未闡明，可能與多種因素的綜合作用有關。近年來同內外研究者對DN的發病機制進行了廣泛深入的研究，并收得了一些進展，現將其機制綜述并歸納如下：

1、遺傳因素

有研究發現DN的發生顯示出家庭聚集現象.但其發病率因種族差別而差異顯著，而且并不是所有DM都會發生DN，因此，遺傳因素在決定DN易感性方面起著重要的作用，在相關文獻中發現，今年來與此有關的研究集中在與鈉調節相關的基因及作用與血管調節的基因，如與腎素-血管緊張素系統相關的基因，在近期一個大型薈萃分析中表明了血管緊張素轉化酶ACE基因的插入或缺失多態性與DN的發生具有相伴性。

2、血流動力學改變

腎小球m流動力學的l異常改變被公認為發生的始動素。糖代謝紊亂能導致血管緊張素Ⅱ、ACE、內皮素（ET）和一氧化氮（NO）等的活性改變，而上述因子活性的增強可使腎小球入球小動脈擴張.腎小球毛細血管的入量增加，同時出球小動脈擴張不明顯 進而引發腎小球內高濾過。久之腎臟的高濾過、高灌注和腎小球內高壓的“ 高”狀態致使細胞外基質合成增加，系膜區增寬及腎小球基底膜增厚的發生。此外，血流動力學改變過程中機械力以及剪切力的產生可能對內皮細胞和上皮細胞造成損害，進而濾過屏障受到破壞.蛋白質漏出增加，這亦是血流動力學改變引發DN的可能機制之一。

3、糖代謝異常

3.1 糖基化終產物（AGEs）。長期高亦糖使AGEs產生增多，進而促成腎小球系脫細胞的增生和基底膜增厚，同時促進反應性氧簇（ROS）產生，參與氧化應激，加速DN的進展。

3.2 多元醇旁路代謝激活。持續的高血糖狀態可使醛糖還原酶激活，將葡萄糖轉換為梨醇和果糖，上述二者的積累引致細胞內滲透壓的增加，伴細胞腫脹及受損，直接影響腎小球和腎小管功能。

3.3 蛋白激酶C。高血糖使二脂酰甘油生產增加，激活蛋白激酶C，引導ROS合成，使細胞黏附因子在腎小球系膜細胞中的表達增加，促進白細胞在腎小球處聚集，加速腎小球損傷，同時，腎臟的高濾過、高灌注和腎小球內高壓的三高狀態還使得細胞外基質合成增加。

3.4 氧化應激。氧化應激與DM的許多并發癥諸如DN、DM視網膜病變密切相關。長期的高血糖狀態可誘導ROS產生過多，進而促進腎組織的氧化應激狀態形成，并借助多種途徑參與腎組織損害。如腎小球血流動力學改變、基質重構、間質纖維化以及足細胞的損傷和炎癥反應等。

4、細胞因子和生長因子的作用

眾多細胞因子的活化亦可能為DN發生的重要機制之一。可能與此有關的細胞因子包括轉化生長因子β（TGF—β）、血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、血小板源性生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子α（TNF一α）等。

4.1 轉化生長因子β。TGF—β是公認最重要的致纖維化 子，它介導了腎小球的增生、肥大和細胞外基質（ECM）的過度堆積，而研究表明DM患者TGF—β存腎小球系膜細胞和近端腎小管細胞的表達和活性均明顯增加，可見TGF一β促進了DN的發生與發展。

4.2 血管內皮生長因子。VEGF是一種作，H于 管內皮細胞的特異性絲裂原，其調節 管生成及內皮細胞通透性的作用是通過作用于內皮細胞和系膜細胞上的受體VEGFR l～3而實現的。而糖尿病高血糖可通過直接激活蛋白激酶C途徑來增加血管內皮生長因子的基因轉錄和蛋白表達，同時義可借助多種因素（如管緊張素II、TGF—B、PDGF、氧化應激等）的刺激上調VEGF的表達。在體外，高糖可上調上腎臟系膜細胞、內皮細胞、足細胞和遠端小管細胞VEGF的合成與分泌。而在對l型、2型糖尿病患者的長期觀察發現.二者均可見血清VEGF濃度的持續性、著性升高。

4.3 血管生成素（Ang）。Ang是新近發現的血管內皮細胞特異性生長因子.其家族成員有Ang 1～4.其特異性受體為Tie l～2。而有研究證實Ang/Tie在調控和維持正常腎小球濾過功能中起著重要作用。球內高糖及機械牽張力的增加使AngU在足細胞周同生成，而同時Ang11表達的增加引起了nephrin的丟失，加速了足細胞的損傷，進而使蛋白從濾過屏障濾過。

綜上所述，DN是一種由諸多因素共同作用引發的疾病，包括引產因素，腎小球血流動力學改變，糖代謝異常以及總舵細胞因子、生長因子、炎性介質等的協同作用。目前雖尚未完全闡明DN的發病機制，但對其進一步深入研究仍將對有效防制DN的發生與發展具有深遠而重大的意義

參考文獻

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