生理學獎深度解讀：囊泡運輸，細胞的“物流系統(tǒng)”

一個細胞就好比一個人類社會。人類社會有多復雜，細胞活動就有多精妙。在日常生活中，我們需要進行有效率的生產生活，就必須有效率地調配生產資料與生活資源——因此，我們需要建立周密有效、安排得當?shù)奈锪飨到y(tǒng)。細胞也一樣，基因的表達產物需要定位到不同的地點行使功能：膜蛋白需要奔向自己的靶位點、胰島素需要分泌出細胞外、神經遞質需要擴散到下一個神經細胞……要在正確的時間把正確的細胞貨物運送到正確的目的地，細胞的物質轉運機制之精妙，比無數(shù)物流師嘔心瀝血的杰作都更勝一籌。而囊泡運輸（vesicle trafficking），正是這一機制的重要組分。

2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎被授予發(fā)現(xiàn)囊泡轉運機制的詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫3位科學家。今天，讓我們來看一下，大自然的物流師究竟是如何運籌于帷幄之中，決勝于細胞內外的呢？

細胞中包括蛋白質在內的大多數(shù)分子都太大了，以至不能直接穿過細胞中的膜結構。于是，這些分子的運輸需要依賴一種叫囊泡的細胞結構——這種有膜包被的小型泡狀結構能夠將待運輸?shù)姆肿影饋恚偷侥康牡厝メ尫诺簟？梢韵胂螅@種泡狀的“集裝箱”在運送細胞貨物的過程中是極為重要的裝備。因此，在細胞中，尤其是在細胞質膜、內質網以及高爾基體中，囊泡的形成是持續(xù)不斷的。這些“集裝箱”一旦被生產出來就馬上投入使用，帶著它們的貨物奔向細胞內或細胞外的目的地。囊泡之所以能夠完成轉運任務，是因為囊泡的膜與細胞質膜以及細胞內膜系統(tǒng)的組成成分是相似的，能夠通過出芽的方式脫離轉運起點、通過膜融合的方式歸并到轉運終點。

囊泡轉運過程的第一步是膜通過出芽方式形成一個囊泡。囊泡的外表面被蛋白包被。通過改變膜結構的構象，這些蛋白將促使囊泡形成。這些囊泡被分成披網格蛋白小泡、COPI被膜小泡以及COPII被膜小泡三種類型。披網格蛋白小泡穿梭于外側高爾基體和細胞質膜之間，COPI被膜小泡則主要介導蛋白質從高爾基體運回內質網。COPII被膜小泡則介導非選擇性運輸。利用無細胞反應，蘭迪·謝克曼成功分離了COPII復合體，并首次純化了跨細胞器轉運的囊泡。利用一系列研究成果，謝克曼最終發(fā)現(xiàn)了囊泡轉運機制。

三種囊泡介導不同途徑的運輸，分工井井有條。在“細胞碼頭”中，這些“集裝箱”的吞吐量是驚人的。在培養(yǎng)的成纖維細胞中，光是從細胞質膜上脫離下來的披網格蛋白小泡，每分鐘就大約有2500個之多。然而，光有足夠多的箱子裝載貨物顯然是不夠的。在這種熙熙攘攘的細胞環(huán)境下，囊泡轉運系統(tǒng)的運作不但要有條不紊，更要及時高效。為了讓囊泡朝著正確的方向前進，細胞會布置堅固的微絲和微管為囊泡構筑“快速運輸通道”。在這些細胞骨架之上，一些特別的分子馬達，如動力蛋白和驅動蛋白會背負著囊泡的一步一步向目的地邁進。分子馬達與裝載特定貨物的囊泡之間是嚴格配對的，一些類型的囊泡甚至可以配備“飛行器”級別的運輸動力。

有了箱子，也有了車子，剩下的問題，就是將貨物準確地送到目的地了。細胞物流的精髓便在于精確地轉運和投放貨物。要實現(xiàn)這一點，膜融合的過程就不能出現(xiàn)半點差池。囊泡與靶位點膜結構的融合過程包括兩個事件：首先，囊泡必須特異性地識別目標膜。例如運輸溶酶體酶的囊泡就只能把貨物轉運到溶酶體。其次，囊泡必須與目標膜發(fā)生融合，從而釋放內容物。

經過大量研究，科學家們已經建立了一個囊泡膜融合模型。模型中，囊泡與靶位點之間的相互作用由獨特的跨膜蛋白介導。詹姆斯·羅斯曼和同事提出了SNARE假說：他們發(fā)現(xiàn)動物細胞融合需要可溶性蛋白NSF以及可溶性NSF附著蛋白SNAP的參與。NSF蛋白和SNAP蛋白能夠介導不同類型的囊泡的膜融合過程，這意味著它們本身沒有特異性。因此，羅斯曼假設，膜融合的特異性是由SNAP受體蛋白，也就是SNARE提供的。按照他的假設，每一種運輸囊泡中都有一個特殊的V-SNARE標志，能夠與目標膜上的T-SNARE相互作用。只有接觸到相互對應的位點，囊泡和目標膜才會形成穩(wěn)定的結構進行融合。除了SNARE蛋白之外，膜融合還需要Rab蛋白的參與，在不同的囊泡轉運過程中行使功能的Rab蛋白超過30種。這些蛋白能夠結合GTP并將GTP水解，從而改變自己的構型，幫助囊泡與目標膜結合。

由于細胞物流系統(tǒng)的正常運作對細胞乃至有機體的健康實在是至關重要，上述的一系列過程都在嚴格的調控之下進行。而突觸位置的囊泡運輸又可謂是重中之重。托馬斯·聚德霍夫致力于神經突觸的研究。他發(fā)現(xiàn)了一種被稱為突觸結合蛋白的跨膜蛋白，這種蛋白是鈣離子感受器，能夠發(fā)動囊泡融合，釋放神經遞質。當受到刺激時，神經細胞內部的鈣離子濃度會增加。一旦囊泡上的突觸結合蛋白與鈣離子結合，囊泡就會通過與SNARE等蛋白的相互作用，按需要快速或緩慢地釋放神經遞質。除了突觸結合蛋白之外，聚德霍夫還發(fā)現(xiàn)了一系列SNARE蛋白成員（如SNAP-25），以及包括RIM蛋白和Munc蛋白在內的、協(xié)助囊泡釋放神經遞質的蛋白質。這些發(fā)現(xiàn)支持并豐富了羅斯曼的SNARE假說，使得囊泡轉運的分子機制越發(fā)明朗起來。

向細胞學習如何構建出色的物流管理系統(tǒng)也許離我們的生活有些遠，但從囊泡轉運過程洞察我們的健康狀況，卻是科學家們已經在做的事情。對很大一部分生理過程而言，囊泡轉運系統(tǒng)的正常運作都是至關重要的。在包括一系列神經和免疫學疾病、糖尿病等疾病中，科學家們從患者身上觀察到了的囊泡轉運的缺陷。這些缺陷與這些疾病的具體關系一旦得以闡明，我們或許有可能找到攻克這些疾病的思路。這些未來的可能性，都建立在羅斯曼、謝克曼和聚德霍夫和無數(shù)科研人員在囊泡轉運領域的探索之上。細胞能教給我們的事情還有很多很多，而科研人員的每一步探索，都是向生命求教，并向新生命提供知識與希望的過程。對此，我們也許應該心存感激。

參考資料：

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