替吉奧聯合奧沙利鉑與卡培他濱聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期胃癌的療效分析

[摘要] 目的 比較一線替吉奧聯合奧沙利鉑或卡培他濱聯合奧沙利鉑方案治療老年晚期胃癌患者的療效和毒副反應。方法 采用對照臨床試驗，將56例經病理確診的老年晚期胃癌患者分為治療組30例和對照組26例；治療組給予替吉奧聯合奧沙利鉑治療，對照組使用卡培他濱聯合奧沙利鉑治療。治療組用法：替吉奧：體表面積<1.25 m2，每日2次給藥，每次為40 mg的劑量；體表面積≥1.25 m2，每日2次給藥，每次為50 mg。連續14 d，停用藥物7 d，每3周重復；對照組用法：卡培他濱1000 mg/m2，每日2次，持續14 d，休息7 d，每3周重復。兩組奧沙利鉑均85 mg/m2，d1，每3周重復。化療持續至疾病進展或出現無法耐受的毒副反應。 結果 治療組客觀有效率（RR） 為 40%，腫瘤控制率（TGCR）為 56.7 %，中位無疾病進展時間（PFS）為6.0個月，中位總生存時間（OS）為11.5個月；對照組RR 為 42.3 %，TGCR為61.5%， PFS為6.3個月，OS為11.9個月。兩組療效差異無統計學意義。兩組生存質量評分均改善，組間差異無統計學意義。兩組毒副反應均可耐受，治療組最常見的3/4級毒副反應為血小板減少（16.6%），對照組則為中性粒細胞減少（19.2%）。沒有中性粒細胞減少性發熱，沒有治療相關死亡。 結論 老年晚期胃癌患者可從替吉奧聯合奧沙利鉑或卡培他濱聯合奧沙利鉑的化療中獲益，毒副反應可耐受。卡培他濱聯合奧沙利鉑治療療效有略佳趨勢。

[關鍵詞] 替吉奧；卡培他濱；老年晚期胃癌

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）13-14-04

Effects of oteracil or capecitabine combined with oxaliplatin as first-line treatment in elderly patients with advanced gastric cancer

LIU Fuyin MENG Lijuan WANG Jun YANG Min FAN Weifei

Department of Oncology， Jiangsu Province Geriatics Hospital， Nanjing 210024， China

[Abstract] Objective To compare the activity and safety of oteracil or capecitabine combined with oxaliplatin as first line therapy to treat elderly advanced gastric cancer（AGC）patients. Methods 56 elderly patients with pathologically diagnosed as advanced gastric cancer were randomly divided into a treatment group of 30 patients and a control group of 26 patients. Treatment group were given oteracil combined with oxaliplatin， while the control group were given capecitabine and oxaliplatin. The patients received oteracil at 40 mg [body surface area （BSA）<1.25 m2] or 50 mg twice a day for 14 days， followed by a 7-day rest period within a 3-week schedule in the therapy group， and capecitabine at 1000 mg/m2 twice a day for 14 days， followed by a 7-day rest period within a 3-week schedule in the control group. Oxaliplatin 85 mg/ m2 were administered on d1 every 3 weeks in both groups. Treatment was continued until disease progression or the development unacceptable toxicity. Results The therapy group were observed a response rate （RR） of 40%， a tumor growth control rate （TGCR） of 57.3%， a median progression-free-time （PFS） of 6.0 months and a median overal survival（OS） of 11.5 months. While the control group were observed a RR of 44%， a TGCR of 59.7%， a median PFS of 6.3 months and a median OS of 11.9 months. There were no significant differences in activity. In two groups， quality of life was improved and there were no significant differences between groups. The treatment was well tolerated. The most frequent grade 3 or 4 toxicities were thrombocytopenia （16.6%） for therapy group and neutropenia （19.2%） for control group. No neutropenic fever occurred. No treatment-related deaths occurred during the research period. Conclusion Oteracil or capecitabine combined with oxaliplatin regimens in elderly patients with untreated AGC are effective. The treatment is well tolerated. The comparison of oteracil with capecitabine showed that capecitabine has a slightly higher response rate.

[Key words] Oteracil； Capecitabine； Elderly patients with advanced gastric cancer

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤，發病率及死亡率均居惡性腫瘤之首。治療以手術切除為主，但術后2年內約有50%～60%患者復發或者轉移，同時大部分患者確診時已屬晚期，從而失去根治機會。對不可切除及術后復發轉移的晚期胃癌患者，化療是其主要的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年5月～2011年12月期間于江蘇省老年醫學研究所進行一線治療的晚期胃癌患者56例。其中，男32例（57.1%），女24例（42.9%）；年齡65～75歲，ECOG評分為0～2分，預計生存時間可超過（包含）3個月；以上病例根據RESIST診斷標準證實含有至少1個病灶。臨床分期如下：Ⅲ期18例，IV期38例；病理分型如下：腺癌48例，黏液癌6例，未分化2例。患者既往均無化療用藥史。81.4%的患者有1種以上的合并癥，平均每人有2.1種并發癥。合并癥以冠心病、高血壓、糖尿病及腦梗死為主。對于進食梗阻患者采用DSA下經鼻復爾凱胃管置入空腸術，經腸道給予藥物及營養。治療前血常規、肝腎功能及心電圖檢查無異常。將上述患者隨機分為替吉奧聯合奧沙利鉑治療組（30例）與卡培他濱聯合奧沙利鉑組（26例）。兩組患者在病程、年齡、性別等方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

治療組：替吉奧（山東新時代藥業有限公司，H20080802）的給藥劑量根據體表面積計算：如體表面積<1.25 m2，每日2次，每次40 mg，連續用藥28 d；體表面積≥1.25 m2，每日2次，每次50 mg，連續14 d，休息7 d，每3周重復；奧沙利鉑均85 mg/m2，d1，每3周重復。每兩個療程后行影像學檢查用以評價療效。如疾病得到控制，則以原方案繼續治療；若疾病有進展或出現毒副反應則化療終止。

對照組：卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，H20073024）的給藥劑量根據體表面積計算：1250 mg/m2，每日2次，連續14 d，每21天重復。奧沙利鉑均85 mg/m2，d1，每3周重復。每兩個療程后行影像學檢查用用以評價療效。如疾病得到控制，則繼續原方案；若疾病控制不理想或出現毒副反應則化療終止。

1.3 評價標準

療效評價以RECIST為標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。以CR+PR作為有效率（RR），以CR+PR+SD作為腫瘤控制率（TGCR）。疾病無進展生存時間（PFS）包括從開始治療到出現疾病進展的最早階段。總生存期（OS）指從開始治療到出現死亡的時間。不良反應參照NCI-CTC4.0評價標準，毒性反應包括1～5級。生存質量的評估參照KPS評分標準和癌癥治療功能評價系統，增加10分或以上者為療效提高，減少10分者為療效減少，居于兩者之間為穩定。

1.4 統計學處理

數據處理采用SPSS18.0統計軟件。生存質量、療效及不良反應率的比較采用確切概率法；PFS和OS分析采用Kaplan-Maier方法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

治療組獲CR 0例，PR 12 例，SD 5例，PD 13例，RR為40.0%（12/30），TGCR為56.7%（17/30）；對照組獲CR 0例，PR 11例，SD 5例，PD 10例，RR為42.3%（11/26），TGCR為61.5%（16/26）。兩組RR（P=1.000）及TGCR（P=0.789）差異無統計學意義。兩組療效的x2檢驗結果（x2=0.15，P=0.928）差異無統計學意義，說明對照組和實驗組療效差異無統計學意義。見表1。

2.2 兩組不良反應

治療組最常見的3/4級血液學毒副反應為血小板減少，對照組則為中性粒細胞減少。沒有中性粒細胞減少性發熱。兩組均無≥3級非血液學毒副反應方面。總體不良反應較輕，耐受性好，兩組差異無統計學意義，沒有治療相關死亡。兩藥物的血液學毒副反應、2級腹瀉和2級手足綜合征的毒副反應的x2檢驗結果P值均>0.05，差異無統計學意義，說明兩藥物的毒副反應差異無統計學意義。見表2。

2.3 兩組患者生存質量情況比較

生存質量評分顯示治療組KPS評分增加率為57.7%，對照組評分增加率為57.7%。治療組FACT-G評分顯示提高率和下降率分別是60.0%和53.8%，而對照組則分別是13.3%、15.4%。兩組比較差異無統計學意義。見表3。

2.4 生存情況

2009年5月～2012年5月，患者無失訪現象，56例患者死亡50例。治療組和對照組中位PFS分別為6.0個月和6.3個月（P=0.681），中位OS分別為11.5個月和11.9個月。替吉奧聯合奧沙利鉑組和卡培他濱聯合奧沙利鉑組中位PFS分別為6.0個月和6.3個月（P=0.681），差異無統計學意義。替吉奧聯合奧沙利鉑組和卡培他濱聯合奧沙利鉑組中位OS分別為11.5個月和11.9個月（P=0.418），差異無統計學意義。見圖1、2。

3 討論

世界范圍內，胃癌占腫瘤相關死亡的第2位，每年死亡人數約70萬，其中絕大多數患者為70～80歲的老年人群[1-2]。至今，姑息化療是老年晚期胃癌的主要治療手段。然而，目前Ⅱ/Ⅲ期床研究中>65歲的老年人群僅占少數。老年晚期胃癌患者尚缺乏系統的姑息化療方案。

卡培他濱主要在腫瘤細胞內轉化為5-Fu而發揮抗腫瘤作用。兩項臨床研究表明卡培他濱可以取代5-FU與鉑類聯合用于晚期胃癌的化療[3-4]。Dong等[5]研究發現老年晚期胃癌患者一線應用卡培他濱聯合奧沙利鉑化療RR 51.2%，疾病至進展時間（TTP）5.6個月，OS 9.8個月，毒副反應溫和，表明卡培他濱聯合奧沙利鉑化療可應用于老年患者。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成，替加氟在體內轉變為5-Fu而發揮抗腫瘤作用。有研究顯示，單獨用替吉奧治療晚期胃癌有效率為21.2%，中位生存期為15.7個月，不良反應較少[6]。兩項2008年的研究表明[7-8]，聯合DDP與替吉奧后中位PFS延長顯著，因此替吉奧聯合DDP成為晚期胃癌的推薦方案。Liu等[9]發現中國晚期胃癌患者應用替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療RR 41%，疾病至進展時間（TTP）6.8個月，OS 11.8個月，毒副反應可耐受，療效較好。

替吉奧和卡培他濱均為5-FU類口服化療藥。近年來針對兩者的研究較多。Lee等[10]研究結果表明替吉奧組RR為28.9%，疾病至進展時間（TTP）4.2個月，OS 8.1個月；卡培他濱組RR 27.2%，TTP 4.7個月，OS 9.5個月。兩組的療效差異無統計學意義。毒副反應方面，卡培他濱組在手足綜合征及口腔黏膜炎等方面表現較替吉奧組明顯，但兩組患者均可耐受，均可考慮用于老年患者一線化療口服藥物。Seol等[11]比較了替吉奧聯合順鉑或卡培他濱聯合順鉑一線治療老年晚期胃癌的療效，結果表明替吉奧聯合順鉑組RR 40.6%，TTP 5.4個月，OS 9.6個月；卡培他濱聯合順鉑組RR 55%，TTP 5.9個月，OS 10.2個月。卡培他濱聯合順鉑組療效略佳（差異無統計意義），但手足綜合征及腹瀉發生率稍高。Kim等[12]比較了替吉奧聯合奧沙利鉑與卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的隨機Ⅱ期臨床研究，結果顯示替吉奧聯合奧沙利鉑組RR為40%，疾病的進展時間（TTP）6.2個月，OS 12.4個月；卡培他濱聯合奧沙利鉑組RR 44%，TTP 7.2個月，OS 13.3個月。兩組療效相似，差異無統計學意義。毒副反應均可耐受。呂慧芳等[13]比較了奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱治療老年晚期胃癌的療效，發現兩者療效相當，毒副反應可耐受。唐金錢[14]應用替吉奧治療了38例晚期胃癌，發現替吉奧治療晚期胃癌療效好，不良反應小，適用于老年患者和不宜聯合化療的患者。劉莉等[15]單藥替吉奧治療老年晚期胃癌患者認為其療效肯定，較目前常規化療安全、方便，患者耐受性好。

本研究結果顯示：替吉奧聯合奧沙利鉑RR為40%，TGCR為56.7%，中位PFS為6.0個月，OS為11.5個月；卡培他濱聯合奧沙利鉑RR為42.3%，TGCR為61.5%，PFS為6.8個月，OS為11.9個月。兩組療效差異無統計學意義。兩組生存質量評分均改善，組間差異無統計學意義。兩組毒副反應均可耐受，沒有治療相關死亡。本研究提示老年晚期胃癌患者可從替吉奧聯合奧沙利鉑或卡培他濱聯合奧沙利鉑的化療中獲益，毒副反應可耐受。卡培他濱聯合奧沙利鉑治療療效有略佳趨勢。本研究屬于小樣本回顧性研究，樣本來源于65～75歲的晚期胃癌患者，臨床資料尚需大樣本進一步累積。

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（收稿日期：2013-05-22）