121例妊娠期肝內膽汁淤積癥的病例對照分析

[摘要]目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥對圍產兒結局的影響。 方法 以2008年1～9月在我院住院分娩的121妊娠期肝內膽汁淤積產婦為研究對象，按照1︰1配對設定對照組，記錄兩組人口統計學特征、臨床診斷，追蹤分娩情況，分析兩組間圍產兒不良結局差異。 結果 ICP組與對照組產婦的戶籍、年齡、自評家庭經濟狀況、文化程度等人口統計學因素分布差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組產婦胎兒性別、產后出血發生率、羊水過少、新生兒窒息發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。ICP組產婦的胎膜早破發生率（10.7%）低于對照組（17.5%）；ICP組產婦的剖宮產率（81.8%）高于對照組（63.6%）；經配對t檢驗分析發現ICP組圍生兒出生體重（3 032.3±392.0）g低于對照組（3 222.3±469.6）g；圍生兒羊水糞污發生率（31.4%）高于對照組（15.7%），P<0.05。ICP產婦的血膽酸值與圍生兒孕周、出生體重均呈負相關關系（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006），與剖宮產、早產均呈正相關關系（r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）；與羊水糞污及窒息發生均無相關關系（P>0.05）。 結論 控制混雜因素的ICP產婦剖宮產、早產、羊水污染發生率均較高，且膽酸值的高低影響圍生兒結局。

[關鍵詞] 妊娠期肝內膽汁淤積癥；圍生兒；妊娠結局；羊水胎糞污染

[中圖分類號] R714.255 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）13-22-03

A case-control study on 121 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy

ZHANG Dongsheng

Department of Obstetrics，Anhui Maternal and Child Health Care Hospital，Hefei 230001，China

[Abstract] Objective To analyze the impact of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP） on adverse perinatal outcomes. Methods 121 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy women who delivered from January to September 2008 in Anhui Province maternal and child health care hospital were selected as case group，121 normal cases were matched as control group. Socio-demographic data，clinical diagnosis information and delivery information were recordsed. Differences of main adverse perinatal outcomes were compared by statistic analysis between the two groups. Results There were no significant differences in socio-demographic information between ICP group and control group（P>0.05）. Also there were no significant difference of parity，fetal gender，postpartum hemorrhage，severe asphyxia between the two groups（P>0.05）. The rate of remature rupture of membranes in ICP group（10.7%） was lower than that in control group（17.5%）；the rate of caesarean delivery was 81.8% in ICP group，higher than that in control group （63.6%）；amniotic fluid pollution rate of ICP group（31.4%） was higher than that in control group （15.7%） ；birth weight in ICP group（3 032.3±392.0）g were lower than that in control group（3 222.3±469.6）g； These differences were all of statistical significance （P<0.05）. Correlation analysis for ICP groups manifested that the level of cholic acid negatively correlated with gestational age and birth weight（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006），and positively correlated with caesarean delivery and premature （r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）. Other outcomes were not found to be associated with the level of cholic acid （P>0.05 ）. Conclusion After controlling the confounding factors，ICP may have adverse effect on perinatal outcomes including high rates of caesarean delivery，premature and amniotic fluid pollution. Higher level the cholic acid may reflect the severity of the desease.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Perinatal infant；Pregnancy outcome；Meconium-stained amniotic fluid

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有并發癥之一，其臨床表現有皮膚瘙癢、黃疸，并以血清膽酸值增高為特異性指標。其主要影響是對圍生兒的不良結局影響，其中最嚴重的就是胎死宮內，隨著對ICP的重視，最近國內報道胎死宮內的極少，但其對圍生兒窒息、出生體重及孕周仍有不可忽視的影響。但臨床診斷的ICP患者其各自臨床表現及膽酸值不同，有些是合并有其他產科并發癥，如羊水過少。產婦的家庭經濟狀況、年齡、產次等都可能對圍生兒結局產生不同的影響。本研究以本院2008 年1月1日～2008年9月30日分娩的經過知情同意后的產婦為調查對象，控制相關混雜因素，通過對121例ICP產婦的病例對照分析，研究孕婦血膽酸水平對圍生兒不良結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2008 年1月1日～2008年9月30日，在安徽省婦幼保健院住院，自愿合作、無精神心理疾病、能清晰對答的2387名孕婦為調查對象，記錄孕婦的一般社會人口統計學

資料；既往疾病史；妊娠史；本次妊娠期合并和（或）并發癥；記錄分娩情況等。ICP組產婦的入選標準為：（1）新生兒出生時無其他明顯發育異常；（2）臨床診斷ICP。ICP診斷標準參照參考文獻[1]中華婦產科學中有關ICP所列標準。同期分娩的其他非ICP產婦按照1∶1配對為對照組，其匹配條件為：（1）同一天分娩；（2）產婦年齡相差不超過3歲；（3）產次相同；（4）孕周相同；（5）臨床診斷非ICP。共有121名產婦成為研究對象。產婦年齡范圍21～37歲，平均（27.9±3.7）歲；各組孕周33～41周，平均（37.9±1.6）周。

1.2 調查方法

孕產婦在住院期間，由經過培訓的調查員對其進行調查，收集其一般社會人口統計學資料；本次妊娠合并和（或）并發癥、既往疾病史；妊娠史；并記錄分娩情況包括產時并發癥、分娩時間、分娩方式、孕周、新生兒出生體重、Apgar評分、羊水情況等。新生兒出生后1分鐘Apgar評分0～3分重度窒息；4～7分為輕度窒息；8～10為無窒息。羊水Ⅱ度或Ⅲ度污染為羊水糞污；羊水清或Ⅰ度污染為羊水無糞污。

1.3 統計學分析

對所得資料進行邏輯審核，EpiData 3.0軟件錄入資料。使用SPSS13.0軟件包對所得資料進行統計學處理。采用配對t檢驗，相關分析，x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕產婦社會人口統計學特征比較

ICP組和對照組戶籍分為農村、城鎮，兩組間分布比較差異無統計學意義（x2=0.507，P=0.477）；年齡范圍分為25～34歲、<25歲、≥35歲，兩組間分布比較差異無統計學意義（x2=0.117，P=0.943）；文化程度分為初中及以下、高中及中專、大專、本科及以上，兩組間分布比較差異無統計學意義（x2=2.528，P=0.470）；自評家庭經濟狀況分為下等、中等、上等，兩組間分布比較差異無統計學意義（x2=1.908，P=0.385）。

2.2 兩組孕產婦產科情況比較

每組經產婦13例，初產婦105例；兩組胎兒性別、產后出血發生率差異均無統計學意義（P>0.05）；ICP組產婦的剖宮產率（81.0%）高于對照組（57.9%），差異有統計學意義（x2=20.905，P=0.000）；ICP組產婦的胎膜早破發生率（10.7%）低于對照組（17.5%），差異有統計學意義（x2=6.607，P=0.010）。見表1。

2.3 兩組圍生兒結局比較

兩組早產兒均為17例，發生率為14%；對兩組圍生兒出生體重配對t檢驗發現：ICP組圍生兒出生體重：1800～3950 g，對照組圍生兒出生體重：2000～4350 g；ICP組平均出生體重（3032.3±392.0）g，低于對照組（3222.3±469.6）g，差異有統計學意義（t=4.030，P=0.000）；ICP組圍生兒羊水過少發生率為8.3%，對照組為9.9%，兩組比較差異無統計學意義（x2=0.200，P=0.655）；ICP組圍生兒羊水糞污發生率（31.4%）高于對照組（15.7%），差異有統計學意義（x2=8.285，P=0.004）；ICP組新生兒窒息2例，均為重度窒息。對照組無新生兒窒息發生，兩組比較差異無統計學意義（x2=2.017，P=0.156）；兩組均無圍生兒死亡發生。見表2。

2.4 血膽酸值與圍生兒結局的相關關系

121例ICP產婦血膽酸值：6.5～86 μmol/mL，平均（29.5±26.9）μmol/mL；膽酸與圍生兒孕周及新生兒出生體重的Pearson相關分析顯示血膽酸水平與分娩孕周、新生兒出生體重均呈負相關關系（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006）；膽酸與剖宮產分娩方式、早產、羊水污染及新生兒窒息發生情況的Spearman相關分析顯示ICP產婦的血膽酸水平與剖宮產分娩方式、早產均呈正相關關系（r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）；與羊水糞污、新生兒窒息均無相關關系（r=0.056，P=0.545；r=-0.048，P=0.599）。

3 討論

3.1 ICP的發病率及病因

本研究調查顯示ICP發病率為5.07%，各地差異很大，存在明顯地域性，但與近年來國內較大樣本ICP調查報道接近[2-4]。近20多年來很多學者致力于ICP發病機制的研究，確切原因尚未十分清楚，主要有下列幾種學說[5-6]：（1）雌孕激素發病學說；（2）酶缺乏學說；（3）免疫學說；（4）遺傳學說；（5）個體基因的易感性與環境因素作用學說。

3.2 ICP對產婦的不良影響

ICP可使剖宮產率增加。本研究中ICP組剖宮產率明顯高于對照組，這跟ICP發生胎兒窘迫幾率增多，目前主要處理方式為及時剖宮產術，使胎兒脫離缺氧的宮內環境，以減少新生兒窒息及圍生兒死亡率，故主動干預計劃剖宮產術較多。同時ICP產婦發生產后出血幾率也增多，其可能與ICP導致孕婦肝功能異常，凝血因子減少，凝血功能障礙有關。但本研究中兩組產后出血率差異無統計學意義，可能與ICP的診斷沒有對肝功能異常進行再次分組，故凝血功能是否異常無法比較，同時因主動干預行剖宮產術，術前準備充分，產后出血幾率相對降低可能。

3.3 ICP對圍產兒不良結局的影響

ICP主要是對圍生兒產生各種不良影響，最常見的影響之一就是早產，最嚴重的影響就是胎兒猝死宮內。有國外報道[7]顯示其早產率高達19%～60%，羊水污染率27%，胎兒心動過緩發生率14%，胎兒宮內窘迫發生率22%～41%，胎死宮內發生率0.4%～4.1%。本研究中，早產發生率14%，因控制了孕周影響因素的病例對照研究，故不能對兩組早產率進行比較。ICP導致早產的原因有多種，可能的機制是高水平的膽汁酸刺激孕婦體內前列腺素大量釋放，前列腺素能使子宮平滑肌組織敏感性增加，引起子宮收縮，誘發早產可能。但是在不足孕37周，由于胎兒宮內缺氧而剖宮產術終止妊娠和膽酸水平高，肝功能損害主動干預行剖宮產術終止妊娠造成的早產也是早產不可忽視的重要因素。對于此類干預性的早產也是備受爭議的處理方法之一[8]。眾所周知，早產兒的新生兒疾病發生率較高。但是因ICP 患者可能會發生胎兒猝死宮內，并具有難以監測和預料的特征，在猝死發生前1天或幾小時，胎兒胎心監測均可不表現出明顯異常。因此多數人認為ICP 的分娩方式以剖宮產為宜，盡管這樣處理導致早產幾率增高，但是胎兒猝死宮內的發生案例隨之減少。本研究也提示ICP組的剖宮產率相對正常組較高，但是無胎死宮內發生。本研究還顯示在控制了年齡、孕周，人口統計學特征分布無差異的情況下， ICP組羊水胎糞污染率31.4%（38/121），明顯高于正常對照組15.7%（19/121），差異有統計學意義；ICP組中有2 例新生兒重度窒息，且均是羊水Ⅱ度或Ⅲ度污染，提示羊水胎糞污染可能是ICP 產婦發生胎兒死胎、死產及胎兒宮內窘迫的原因或征兆之一，這與鄧妮等[9]對131例ICP產婦的研究結論一致。有學者認為ICP胎兒宮內窘迫可能系過高膽汁酸直接刺激胎兒結腸機械運動，排出胎糞致羊水污染[10]。也有學者認為胎兒宮內窘迫甚至胎兒猝死宮內的機制主要是膽汁酸的細胞毒性作用。血中過高膽汁酸及膽紅素，會改變胎盤結構，胎盤絨毛間歇變窄，影響胎盤對胎兒營養的運輸及轉化功能，加重胎兒宮內缺氧[11]；也有研究表明高濃度的膽汁酸有濃度依賴性血管收縮作用，胎盤血管痙攣，胎兒血管灌注驟然下降，胎兒急性宮內缺氧，胎死宮內可能。但是也有學者持反對意見，因為不是每一個高膽汁酸水平或伴有羊水胎糞污染的胎兒都會發生胎死宮內，僅僅是在產程發動后發生胎死宮內案例較多，所以在高膽汁酸與宮縮對胎兒的影響間應該還存在著一些機制。比如，近年來國外有報道提示高膽汁酸對心肌的毒性可能與ICP致胎兒胎死宮內存在一定關系[12]。國內研究認為[9，13-15]高膽酸血癥的原因很多，但是無論何種疾病導致的血中高濃度的膽汁酸都是不良妊娠結局發生的重要原因， 孕期應常規監測血膽酸值，臨產后應盡早人工破膜，盡早發現胎兒羊水污染，及時終止妊娠。本研究僅發現ICP組的血膽酸水平與新生兒出生體重、分娩孕周呈負相關關系，與早產率、剖宮產分娩方式呈正相關關系。本研究沒有對膽酸數值進行分級比較分析，以及樣本量尚不足夠大的緣故，沒有發現血膽酸值與羊水污染及新生兒窒息率的相關關系。

總之，由于ICP對孕婦及胎兒危害較大，不良妊娠結局較多，尤其是對圍生兒影響嚴重，若處理不當，會引起死胎、死產、新生兒窒息、產后出血等。因此，作為產科醫師，對該病應做到早診斷、早治療、早發現問題，及時處理，盡量減少不良妊娠結局。

[參考文獻]

[1] 曹澤毅.中華婦產科學[M].第2版. 北京：人民衛生出版社，2004：468-475.

[2] 劉民甫，孫先，鄢碧.202例妊娠期肝內膽汁淤積癥的妊娠結局分析[J].現代婦產科進展，2007，16（ 3） ： 226- 227.

[3] 艾瑛，劉淑蕓，姚強.妊娠肝內膽汁淤積癥1241例發病特點分析[J].中華婦產科雜志，2004，39：217-220.

[4] 陳昕，錢志紅.妊娠期肝內膽汁淤積癥125例臨床分析[J].蘇州大學學報（醫學版），2005，25：1141-1142.

[5] Arrese M，Macias RI，Briz O，et al.Molecular pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Expert Rev Mol Med，2008，10（3）：e9.

[6] Saleh MM，Abdo KR.Intrahepatic cholestasis of pregnancy ：reviewof the literature and evaluation of current evidence [J]. J Womens Health （Larchmt）， 2007，16（6）：833-841.

[7] Pusl T，Beuers U.Intrahepatic cholestasis of pregnanc[J].Orphanet J Rare Dis，2007，2（2）：26.

[8] 徐揚，李琴.干預性早產216例臨床分析與探討[J].中國實用醫藥，2008，13（33）：72-73.

[9] 鄧妮，侯紅瑛，梅志雄，等. 131例妊娠期肝內膽汁淤積癥的圍生結局分析[J].實用婦產科雜志，2009， 25（1）： 34-36.

[10] 胡玉芹，潘石蕾. 妊娠期肝內膽汁淤積癥研究進展[J].中國婦產科臨床雜志，2009，10（4）：315-317.

[11] Rodrigues CM，Steer CJ.Mkochondrial membrane perturbations incholestasis[J].J Hepatol，2000，32：135 - 141.

[12] Gorelik J，Shevchuk A，de Swiet M，et al.Comparison of t he arrhyt hmogenic effect s of tauro2 and glycoconjugates of cholic acid in an in vit ro st udy of rat cardiomyocytes[J]. BJOG，2004，111：867-870.

[13] 尉偉東，周夫群，馬英英，等.高膽汁酸血癥與不良圍產結局的關系[J].中國優生與遺傳雜志，2009，17（9）： 66-67.

[14] 程小堯，雷華江，孫紅兵，等.妊娠肝內膽汁瘀積癥孕婦血清總膽汁酸對圍生兒的影響[J].中國優生與遺傳雜志，2004，12（3）：61-63.

[15] 胥銀宇.妊娠期肝內膽汁淤積癥膽汁酸、肝酶指標對圍產兒預后的影響[J].中國實用婦科與產科雜志，2008，24（6）： 445-446.

（收稿日期：2013-02-20）