人乳頭瘤病毒及其引起的疾病

[摘要] 本資料旨在介紹人乳頭瘤病毒（HPV），及其引起的疾病——尖銳濕疣、扁平疣和宮頸癌的癥狀和治療方法，并介紹了人乳頭瘤相關疫苗的進展。人乳頭瘤病毒是一組小DNA 病毒，目前已鑒定有100余型，多數無害，而高危型有HPV16、HPV18等。HPV 感染人的上皮組織，誘發產生包括尖銳濕疣、扁平疣和宮頸癌在內的多種良惡性增生性疾病。尖銳濕疣又稱生殖器疣，好發于男女生殖器及肛周；扁平疣常呈慢性病變過程，好發于青少年面部、手背等處；宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤。近年來，對于HPV DNA的檢測及分型方法廣泛多樣，HPV的預防性疫苗的安全性和有效性得到了很好的證實。

[關鍵詞] 人乳頭瘤病毒；尖銳濕疣；扁平疣；宮頸癌

[中圖分類號] R737 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）13-32-03

HPV and its induced diseases

HUANG Jiayuan

School of Pharmaceutical Sciences， Sun Yan-sen University， Guangzhou 510006， China

[Abstract] This paper aims to provide a brief introduction to human papillomavirus （HPV） and its resulting diseases of condyloma acuminatum， verruca plana and cervical cancer and their symptoms and treatment， as well as the progress of HPV vaccine. Over 100 types of HPV， a group of small DNA viruses， have been identified and most of them are harmless while HPV16 and HPV18 are high-risk types. HPV may infect human epithelial tissue and induce benign and malignant hyperplastic diseases such as condyloma acuminatum， verruca plana and cervical cancer. Condyloma acuminatum frequently occurs in the body genitals and perianal area；verruca plana which often attacks the face or arms of youngsters demonstrates a chronic degenerative processes； cervical cancer is the most common malignancy in the female reproductive tract. In recent years， increasing and varying detections and subtyping methods of HPV DNA have been developed. Moreover， the safety and efficacy of HPV preventive vaccine have been well established.

[Key words] Human papillomavirus； Condyloma acuminatum； Verruca plana； Cervical cancer

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）（圖1）是一種嗜上皮性病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，造成尖銳濕疣（condyloma acuminatum）、宮頸癌（cervical carcinoma）等嚴重疾病。據統計，在中國2003～2007年宮頸癌發病率為9.62/10萬，中標率為5.71/10萬，世標率為6.75/10萬，在癌癥發病構成中排列第7位[1]。我國每年約有15萬宮頸癌新發病例，約有8萬人死于宮頸癌[2]。對于尖銳濕疣和宮頸癌，尚無很好的治療手段，但若早發現并采取措施，仍有較高的治愈率。現已有多種靈敏、準確的HPV檢測方法。德國科學家楚爾·豪森（Harald zur Hausen）因發現HPV是宮頸癌的病原體被授予2008年諾貝爾生理學或醫學獎，這一發現為宮頸癌的治療思路明確了方向。HPV的預防性疫苗在近幾年有了長足的發展，安全性和有效性得到了很好的證實。現今美國等國家正在討論是否實施強制性的HPV疫苗接種計劃[3]。在當前背景下，我們有必要深入了解HPV及其引起的疾病。

1 HPV的概況

人類乳頭瘤病毒是一種嗜上皮性DNA病毒，屬乳頭瘤病毒科（Papillomaviridae），依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，主要感染生殖道黏膜和口腔、咽部上皮黏膜細胞等，有高度的特異性，誘發產生的疣狀增

生乃至引發良惡性腫瘤。HPV的患者和攜帶者是主要的傳染源，主要通過性接觸傳播、母嬰傳播和間接性接觸傳染[4]。HPV在人群中普遍存在，中國癌癥基金會2008年發布的數據顯示，我國婦女高危型HPV感染率為15%。對于HPV病毒本身，目前尚無特效治愈方法，但健康的免疫系統可以自身清除HPV。

有15型HPV被列為高危型（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82），與宮頸癌及宮頸上皮內高度病變（CIN Ⅱ/Ⅲ）的發生相關，尤其是HPV16和HPV18；HPV26、53、66被列為潛在高危型，有可能致癌；HPV6、11、40、42、43等被列為低危型，常引起外生殖器濕疣等良性病變包括宮頸上皮內低度病變。患者中最常見的HPV類型，按感染率排序為16、18、45、31、33、52、58和35[5]。

HPV病毒基因組為閉合環狀雙鏈DNA分子，各型HPV基因組DNA長度在7200～8000 bp之間[6]。病毒顆粒直徑約55納米，乳頭狀瘤病毒感染復層鱗狀上皮細胞的基底層，并在被感染的角質形成細胞的細胞核中復制[7]。

2 HPV傳播方式

HPV的傳播途徑有性傳播、密切接觸、間接接觸、醫源性感染和母嬰感染。主要經高度密切接觸傳播，嗜皮膚性HPV主要經與感染者病變部位的密切接觸而直接傳播，或與接觸被污染的物體而間接傳播。感染者本身病變也可播散接種到身體的其他部位。母嬰之間存在垂直傳播。生殖器HPV主要經性行為傳播。

3 HPV檢測方法

HPV檢測方法分為細胞學檢測、組織學檢測、HPV蛋白的檢測、血清學檢測及基因組檢測。傳統的細胞學檢測方法有巴氏涂片法，薄層液基制片技術、計算機輔助檢測技術等；組織學檢測采用肉眼或陰道鏡觀察；HPV蛋白的檢測是針對HPV抗原通過免疫學方法檢測；血清學方法檢測人體血清中是否存在針對HPV產生的抗體；目前所廣泛應用的其他方法還有陰道鏡檢查、組織病理學檢查、血清學方法等。基因組檢測的方法有PCR類檢測方法和Southern雜交法。現在常用的HPV DNA分子生物學檢測方法有傳統雜交法、雜交捕獲法、PCR法等[8]。

4 HPV與尖銳濕疣

尖銳濕疣又稱生殖器疣，是由人類乳頭瘤病毒感染引起的好發于外陰及肛門的性傳播疾病；主要由HPV6或11型引起，兩者病因相同，也有相互傳染性的病例。初期表現為米粒大小的淡紅色丘疹，逐漸增大切數量增多，皮損為柔軟、粉紅色、菜花狀或乳頭狀贅生物，直徑1～10 mm，可能伴有瘙癢、潰爛及感染。

治療方法[9]有外用藥物治療和物理治療。對于較小的疣體推薦外用藥物，常用0.5%足葉草毒素酊治療，其藥理作用主要是抑制受HPV感染細胞的有絲分裂，引起生殖器疣體壞死、脫落，臨床治愈率可達90%。物理治療方法適用范圍更廣，有CO2激光治療、液氮冷凍治療、高頻電治療、液氮冷凍微波治療以及外科手術切除。

5 HPV與扁平疣

扁平疣（verruca plana）（圖2）是由人類乳頭瘤病毒HPV3、10、28、41型感染引起的常見皮膚病。組織病理學表現為棘層及顆粒層角質形成細胞增生、空泡化，導致局部角質形成細胞數量增加和體積增大，在皮膚表面形成一種贅生物[10]。表現為或分散分布、質地柔軟、頂部光滑、粟粒至綠豆大、淡褐或的高出皮膚表面的扁平狀丘疹。疣的潛伏期為1～3個月，中醫稱扁平疣為“扁瘊”，“千日瘡”。認為多由肌膚腠理不密，風熱邪毒侵入體內或體內肝虛血燥，筋氣不榮，熱毒外發郁積皮膚而發病的。

扁平疣的治療方法有外用阿昔洛韋、他扎羅汀凝膠，注射聚肌胞等。阿昔洛韋主要通過對病毒DNA多聚酶的抑制和直接摻入病毒DNA鏈中，抑制病毒DNA合成而顯示抗病毒活性。聚肌胞是一種干擾素誘導劑，具有廣譜抗病毒作用及免疫抑制作用。皮損下直接注射，通過誘生內源性干擾素而迅速直接抑制病毒DNA復制而起到抗病毒作用。兒童時患扁平疣可能意味著免疫系統功能的低下，以及對于生殖器HPV病變的敏感性，已被證明11～16歲感染過尋常疣的兒童有更高的風險在日后患子宮頸癌[11]。

6 HPV與宮頸癌

宮頸癌（圖3）是最常見的女性生殖道惡性腫瘤。常見為鱗狀上皮細胞癌。癥狀主要為陰道出血和陰道排液。宮頸癌的發病率在我國女性惡性腫瘤中居第2位，僅次于乳腺癌。我國每年約有15萬宮頸癌新發病例，每年約有8萬人死于宮頸癌[12]，死亡率約2.8/10萬。患者的死亡原因有腫瘤壓迫雙側輸尿管引起的尿毒癥、癌灶侵犯大血管引起的出血、感染以及惡液質等[13]。

德國科學家楚爾·豪森（Harald Zur Hausen）因提出人乳頭瘤病毒感染導致宮頸癌發病的學說而被授予2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。該學說使得對于宮頸癌發病的傳統腫瘤研究模式轉向到以HPV感染為中心的研究模式[14]。

宮頸癌是目前唯一一個病因明確的婦科惡性腫瘤，與高危型人乳頭瘤病毒的持續感染相關。人乳頭瘤病毒長期慢性感染子宮頸上皮細胞，在基底層上皮細胞中復制，導致上皮細胞化生不良（epithelial cell dysplasia），形態學發生改變，進而癌化[15]。世界范圍內，子宮頸癌患者的HPV感染率為99.7%[16]。有15型HPV被列為高危險株（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82），而以第16型和第18型最為主要[5]。人類乳頭瘤病毒的E6與E7基因被認為和致病最有關系，它們作用于抑癌蛋白使細胞周期紊亂。由于宮頸癌對于人乳頭瘤病毒的高感染性，對于人乳頭瘤病毒感染的檢測要優于細胞學檢測和陰道鏡檢測[17]。

對于已感染的宮頸癌，治療手段有手術療法，化學療法及放射療法。手術治療一般用于早期患者，手術方式有錐切和全子宮切除術，主要涉及的問題為保留生育功能和卵巢功能。化療、放療適用于中晚期患者，順鉑（DDP）是化學治療宮頸癌應用最廣的藥物。楚爾·豪森2013年在中國的發言中稱，目前全球因宮頸癌死亡的女性人數為每年53.4萬人，而全球宮頸癌治愈率已達到50%以上[18]。

7 HPV相關疫苗

HPV疫苗的研究在近年中取得了長足進展，許多疫苗已完成Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，準備進行更深入的研究。目前已經上市的預防性疫苗主要為由GSK開發的Cervarix和MERCK公司開發的Gardasil。臨床試驗結果證明上述兩種疫苗均具有良好的有效性和耐受性，沒有嚴重的不良反應，疫苗有效率均在93%以上，已被100多個國家接受，建議為11或12歲的青少年接種[19]。宮頸癌疫苗在西方國家已開始常規接種，而中國目前剛進入研究階段。開發對尖銳濕疣和不典型增生以及宮頸癌都有效的HPV疫苗將有重要應用價值和前途。

8 結論

人乳頭瘤病毒是一種常見的DNA病毒，感染人體上皮，可能誘發尖銳濕疣、扁平疣以及宮頸癌等疾病。性行為是傳播HPV的主要途徑，還應加強性衛生教育。對于HPV DNA的檢測及分型方法廣泛多樣，但還應進一步提高檢測方法的靈敏度和特異度。人乳頭瘤病毒的預防性疫苗在近十年從無到有，有良好的有效性和安全性，已被廣泛接受，發揮了巨大作用。尖銳濕疣、扁平疣等疾病的治療方法雖有多種但成本高、治療周期長、復發率高。探索由病毒引起的疾病的治療方法離不開對病毒本身的研究。

[參考文獻]

[1] 李霓，鄭榮壽，張思維，等.2003～2007年中國宮頸癌發病與死亡分析[J].中國腫瘤，2012，21（11）：801-804.

[2] 黃平，田晶晶，彭海燕.宮頸癌癌前HPV檢測的臨床意義[J].中外醫學研究，2011，9（29）：140-141.

[3] Ferris DG.Response：Re：Parental Acceptance of a Mandatory Human Papillomavirus （HPV）Vaccination Program[J].The Journal of the American Board of Family Medicine，2010，23（5）：689.

[4] 趙麗琴.年輕宮頸癌的臨床病理特點觀察[J].中國現代醫生，2011，49（6）：94-95，97.

[5] Munoz N，Bosch FX，de Sanjose S，et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].New England Journal of Medicine，2003，348（6）：518-527.

[6] 許雪梅.人乳頭瘤病毒及宮頸癌疫苗的研究——解讀2008年諾貝爾生理學或醫學獎[J].生物化學與生物物理進展，2008，35（10）：1095-1103.

[7] Zheng ZM，Baker CC.Papillomavirus genome structure， expression， and post-transcriptional regulation[J].Frontiers in bioscience： a journal and virtual library，2006，11：2286.

[8] 張姝，倪紅霞，許國章.人乳頭瘤病毒分子生物學檢測方法進展[J].國際流行病學傳染病學雜志 ISTIC，2012，39（6）：420-423.

[9] 王千秋，張國成.性傳播疾病臨床診療指南[M].上海：上海科學技術出版社，2007：51-54.

[10] 趙繼華.扁平疣發病機制與治療新進展[J].中國美容醫學，2000，13：303.

[11] Syrjanen S.Current concepts on human papillomavirus infections in children[J].Apmis，2010，118（6-7）：494-509.

[13] 溫宏武，孫曉梅，劉喆，等.子宮頸癌盆腔淋巴結轉移規律及其臨床意義[J].中國實用婦科與產科雜志，2007，23（4）：281-283.

[14] 廖秦平，趙健，陳銳.HPV感染的處理原則及HPV檢測與隨訪[J].實用婦產科雜志，2010，26（3）：172-174.

[15] Schiffman M，Castle PE，Jeronimo J，et al.Human papillomavirus and cervical cancer[J].The Lancet，2007，370（9590）：890-907.

[16] Walboomers JMM，Jacobs MV，Manos MM，et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J]. The Journal of Pathology，1999，189（1）：12-19.

[17] Schiffman M，Wentzensen N，Wacholder S，et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute，2011，103（5）：368-383.

[18] 秦逸.諾貝爾醫學獎科學家：宮頸癌治愈率達50%以上[OL].沈陽：國際工程科技發展戰略高端論壇.http：//www.chinanews.com/jk/2013/04-17/4739079.shtml.

[19] Jemal A，Simard EP，Dorell C，et al. Annual report to the Nation on the Status of cancer，1975–2009，Featuring the Burden and trends in Human Papillomavirus （HPV）–Associated cancers and HPV Vaccination coverage levels[J].Journal of the National Cancer Institute，2013，105（3）：175-201.

（收稿日期：2013-06-03）