循證藥學(xué)原則用于指導(dǎo)外科圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物

[摘要] 抗菌藥物的濫用是當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)界面臨的一個(gè)大問題，造成了細(xì)菌耐藥性的增加、費(fèi)用的不合理增長(zhǎng)和不必要的身體危害。本資料通過檢索近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)目前外科圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的必要性與用藥規(guī)范性進(jìn)行評(píng)價(jià)，探討臨床藥師如何應(yīng)用循證藥學(xué)方法指導(dǎo)臨床合理用藥。評(píng)價(jià)結(jié)果證明采用循證藥學(xué)方法有利于指導(dǎo)外科圍手術(shù)期合理預(yù)防使用抗菌藥物，消除醫(yī)師對(duì)圍手術(shù)期是否預(yù)防使用抗菌藥物以及如何規(guī)范使用的困惑。循證藥學(xué)方法可以促進(jìn)臨床合理用藥，是藥師臨床實(shí)踐的有效技術(shù)支持手段。

[關(guān)鍵詞]循證藥學(xué)；外科；圍手術(shù)期；抗菌藥物

[中圖分類號(hào)] R96 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）13-159-03

Evidence-based medicine principles for the use of prophylactic antibiotics to guide surgical operation period

LU Qingtao1 ZHANG Qiusheng2 CHEN Yifen3

1.Department of Pharmacy，Longgang District Pinghu People's Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518111，China；2.Department of Pharmacy，the People's Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518000，China；3.Department of Supply Room，Longgang District Pinghu People's Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518111，China

[Abstract] The abuse of antibiotics is a major problem in medical field face，caused the unreasonable growth of the increase in bacterial resistance，cost and unnecessary harm.Through the retrieval of recent domestic and foreign papers，evaluation of the surgical operation period to prevent the necessity of using antibacterial drugs and drug regulatory，clinical pharmacists to explore how the application of evidence-based medicine to guide the clinical rational drug use.Evaluation results show that using evidence-based pharmacy method is conducive to the rational use of prophylactic antibiotics to guide surgical operation period，the elimination of physicians in peri-operation period whether prophylactic use of antimicrobial drugs and how to regulate the use of confusion.Evidence-based medicine method can promote rational drug use in the clinic，is an effective technique for pharmacists in clinical practice means of support.

[Key words] Evidence-based pharmacy；Surgical operation；Perioperative period；Antibiotics

循證醫(yī)學(xué)（evidence-based Medicine，EBM）意為“遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)”，是以嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確的證據(jù)為基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)與個(gè)人專業(yè)技能，對(duì)患者作出科學(xué)合理的臨床治療方案，是近二十年來(lái)在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中發(fā)展起來(lái)的，已被廣泛認(rèn)可的一門跨界臨床科學(xué)。循證藥學(xué)是在循證醫(yī)學(xué)得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的情況下順勢(shì)產(chǎn)生的。1998年，Etmisnan等[1]學(xué)者提出：循證藥學(xué)或者叫循證藥物治療學(xué)（evidence-based pharmacotherapy），就是以證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床藥物治療學(xué)，其核心內(nèi)容和基本精神就是尋找證據(jù)、分析證據(jù)和運(yùn)用證據(jù)，以作出科學(xué)合理的用藥決策。

在我國(guó)，抗菌藥物的不合理使用甚至是濫用情況非常嚴(yán)重。衛(wèi)生部辦公廳通過出臺(tái)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和一系列的專項(xiàng)行動(dòng)，抗菌藥物的濫用得到一定程度的遏制，但在臨床一線的醫(yī)師對(duì)抗菌藥物應(yīng)用的限制有不同的聲音，特別是在圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物方面有深深的憂慮，即有對(duì)手術(shù)無(wú)菌操作效果的懷疑，也有對(duì)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。究其原因，就是因?yàn)樵趪中g(shù)期抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用上缺乏“循證”的技術(shù)支撐。循證藥學(xué)可以通過參考微生物檢查或藥敏試驗(yàn)結(jié)果等手段，為合理選用藥物及用藥時(shí)機(jī)提供最佳依據(jù)，同時(shí)通過參考國(guó)內(nèi)外的大量臨床實(shí)際應(yīng)用證據(jù)，回答臨床是否需要使用抗菌藥物，如何規(guī)范使用抗菌藥物的問題。

1 循證藥學(xué)產(chǎn)生的背景

循證藥學(xué)是伴隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛應(yīng)用和臨床藥學(xué)服務(wù)的推進(jìn)而逐步發(fā)展起來(lái)的，是上世紀(jì)90年代醫(yī)藥學(xué)信息領(lǐng)域的重大進(jìn)展。循證藥學(xué)通過大量的個(gè)體案例，篩選出具有普遍性的、最有效而可靠的用藥證據(jù)，通過建立系統(tǒng)準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)指南來(lái)指導(dǎo)臨床用藥，最大限度地避免臨床用藥隨意性、盲目性，確保安全、有效地用藥[2]。循證藥學(xué)通過系統(tǒng)地收集和分析臨床試驗(yàn)證據(jù)，并以最佳的臨床研究證據(jù)為治療依據(jù)，提供以患者為中心的個(gè)性化治療服務(wù)。

目前，國(guó)內(nèi)臨床藥師將循證藥學(xué)的思想和分析方法運(yùn)用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂合適的治療方案的研究報(bào)道較少，因此將循證藥學(xué)的思想和方法引入臨床藥學(xué)實(shí)踐是一項(xiàng)非常重要而緊迫的工作。

2 循證藥學(xué)的研究方法

2.1 大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled tirals，RCT）

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)遵循隨機(jī)、對(duì)照和重復(fù)的三原則，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，通過設(shè)定一系列的研究程序和管理措施，消除醫(yī)生對(duì)治療方案和藥物療效的主觀影響，通過大樣本的有效比較，進(jìn)而對(duì)治療方案和藥物使用有效性和安全性做出相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本方法是，將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以對(duì)照效果的不同。在研究對(duì)象數(shù)量足夠的情況下，這種方法可以確保已知和未知的混雜因素對(duì)各組的影響相同。RCT的最大特點(diǎn)在于通過隨機(jī)的方法，使用已知的和未知的可能影響結(jié)論可靠性的因素在各組間的分布上大致相等，使用潛在的各種混雜因素干擾減少到最低程度。另一特點(diǎn)是是試驗(yàn)的同步性和一致性[3]。

2.2 循證藥學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)循證藥學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic reniew，SR）

通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法為臨床治療提供可靠的依據(jù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)也稱Meta分析，是循證醫(yī)學(xué)的主要內(nèi)容，由已故的英國(guó)著名流行病學(xué)家Archie Cochrne于1979年首次提出，即是按照特定的病種和療法，全面收集全世界所有能收集到的質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行Meta分析，得出這種療法究竟有效、無(wú)效或尚需進(jìn)一步研究的綜合結(jié)論。當(dāng)在小樣本統(tǒng)計(jì)結(jié)論可靠性存在懷疑時(shí)，大樣本的多中心的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果就更為可靠，尤其是當(dāng)眾多結(jié)果相互矛盾時(shí)，Meta分析可以提供一個(gè)可靠的綜合答案。

3 圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的意義

外科圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的目的是預(yù)防手術(shù)切口感染，以及由于切口周邊污染環(huán)境可能引起的手術(shù)后手術(shù)部位感染及手術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染，而不是清除其它部位的感染和預(yù)防其它院內(nèi)感染。外科圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的原則為：根據(jù)手術(shù)部位是否有污染或有污染的可能性，決定是否預(yù)防使用抗菌藥。對(duì)于清潔手術(shù)（I類切口手術(shù)）：手術(shù)野無(wú)污染，通常不需要預(yù)防使用抗菌藥物。在下列情況下可以考慮預(yù)防性使用抗菌藥物：（1）大范圍手術(shù)、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、出血量大而污染機(jī)會(huì)增加；（2）手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果；（3）異物植入手術(shù)，可能導(dǎo)致感染機(jī)率增大；（4）高齡、免疫缺陷、長(zhǎng)期糖尿病等高危人群[4]。

在國(guó)內(nèi)大量早期的文獻(xiàn)中我們看到，圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的比例非常高，醫(yī)師過分依賴抗菌藥物預(yù)防手術(shù)感染，忽視引流、無(wú)菌操作等其他控制技術(shù)。如王羽凝等[5]報(bào)道，246例普外科圍手術(shù)期抗菌藥物使用率為100%，聯(lián)合用藥比例達(dá)到60.57%；王麗華等[6]報(bào)道，肝膽外科512例圍手術(shù)期患者抗菌藥物使用率為100%，聯(lián)合用藥比例達(dá)到81.84%

抗菌藥物作為某些重大手術(shù)中的預(yù)防用藥是推薦使用的。但是在醫(yī)療實(shí)踐中，手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物經(jīng)常無(wú)適應(yīng)證用藥、遴選的藥物不合理、用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)和療程過長(zhǎng)，即增加了患者暴露于抗菌藥物的機(jī)會(huì)，也提高了發(fā)生ADR和促成微生物耐藥性的產(chǎn)生。

4 圍手術(shù)期抗菌藥物的規(guī)范應(yīng)用

衛(wèi)生部于2004年8月聯(lián)合其它部門發(fā)布并實(shí)施了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，接著衛(wèi)生部辦公廳又于2009年3月發(fā)布了《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》，對(duì)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用提出了更好嚴(yán)格而規(guī)范的要求，且對(duì)圍手術(shù)期各手術(shù)病種的選藥做出了指引。2011年轟轟烈烈地開展全國(guó)性的抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)，取得了很好的成果。天津市衛(wèi)生局發(fā)出通報(bào)：在抗菌藥物臨床使用明顯減少的同時(shí)，醫(yī)院感染發(fā)病率并未上升，打破了部分醫(yī)務(wù)人員盲目依賴抗菌藥物預(yù)防感染的慣性思維，使抗菌藥物的管理步入良性循環(huán)的軌道。陳榮玲報(bào)道[7]，對(duì)該院2006年至2010年1～10月間的預(yù)防性使用抗菌藥物進(jìn)行分析，抗菌藥物的使用率比2006年有非常明顯的下降，用藥時(shí)間縮短，降低了抗菌藥物的費(fèi)用。

國(guó)外對(duì)于抗菌藥物濫用的危害性有更深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)抗菌藥物合理使用的研究和規(guī)范化管理起步比我國(guó)早得多。美國(guó)的Jay P.Sanford醫(yī)學(xué)博士早在1969年就出版了《The Sanfor Guide to Antimicrobial Therapy》；澳大利亞也于1978年由墨爾本教學(xué)醫(yī)院的Victorian教授編寫出版了《Therapeutic Guidelines：Antibiotic》；協(xié)和醫(yī)院李大魁教授等先后將《澳大利亞抗生素治療指南》翻譯介紹給我國(guó)讀者，使用我國(guó)有比較規(guī)范的治療方案供參考，對(duì)抗菌藥物的合理使用起到了非常積極的促進(jìn)作用[8]。

4.1 外科圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的合理選擇

抗菌藥物的品種選擇應(yīng)根據(jù)圍手術(shù)期的不同預(yù)防感染目的而定。選擇的藥物不對(duì)不但起不到預(yù)防感染的目的，還會(huì)增加細(xì)菌的耐藥性，為感染后的藥物治療帶來(lái)困難，嚴(yán)重的會(huì)引起全身性的感染。圍手術(shù)期的切口感染一般以金黃色葡萄球菌為主，預(yù)防切口感染，應(yīng)主要針對(duì)金黃色葡萄球菌選用抗菌藥物，以第一代的頭孢霉素類對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌效果最好。預(yù)防手術(shù)部位感染或可能導(dǎo)致的全身性感染，則需依據(jù)手術(shù)部位污染或可能污染的細(xì)菌種類選擇抗菌藥物，既要考慮藥物對(duì)該類細(xì)菌是否敏感，又要考慮是否有厭氧菌的存在，考慮藥物能否透過血-腦屏障、血-腦脊液屏障或腦脊液-腦屏障。選用的抗菌藥物應(yīng)為殺菌劑而不是抑菌劑，且須有較高的組織滲透能力和在手術(shù)部位能達(dá)到有效的殺菌濃度，同時(shí)也要考慮經(jīng)濟(jì)性、安全性、耐受性。廣譜抗菌藥物應(yīng)用并不能降低手術(shù)部位感染的發(fā)生率，反而會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生并引起繼發(fā)感染[9]。而窄譜、針對(duì)性強(qiáng)的抗菌藥物（如頭孢唑林等）即可有效降低手術(shù)部位感染的發(fā)生率[10]。因此，圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物一般不選用廣譜抗菌藥物。清潔手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物；清潔-污染手術(shù)常用預(yù)防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定，手術(shù)部位為與外界相通的腔道時(shí)可加用甲硝唑；污染手術(shù)，有明顯的感染指征、手術(shù)部位常規(guī)存在大量細(xì)菌者需預(yù)防使用抗菌藥物，可選擇第一代、第二代頭孢菌素類，涉及口腔、腹腔等厭氧菌存在的部位可加用甲硝唑；手術(shù)前已經(jīng)有感染癥狀存在的，在手術(shù)前可針對(duì)敏感細(xì)菌先治療性用藥。

4.2 選擇好圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的給藥時(shí)機(jī)和療程

Ⅰ類切口手術(shù)，可在術(shù)前0.5～1 h內(nèi)給藥或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口開始暴露時(shí)局部組織中的藥物濃度已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中污染手術(shù)野細(xì)菌的最低殺菌濃（MBC），一般采用低溶媒量高藥物濃度的做法，以期在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到盡量高的藥物濃度。如果手術(shù)時(shí)間超過3 h，或失血量大（>1500 mL），可在手術(shù)過程中給予第2劑，以維持切口部位在手術(shù)期間的有效殺菌藥物濃度。抗菌藥物MBC的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4 h。清潔手術(shù)（Ⅰ類切口手術(shù)）總的預(yù)防用藥時(shí)間一般不超過24 h，特殊情況可延長(zhǎng)至48 h。接受清潔-污染手術(shù)（Ⅱ類切口手術(shù)）者的手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間亦為24 h，必要時(shí)可延長(zhǎng)至48 h。污染手術(shù)（Ⅲ類切口手術(shù)）可依據(jù)所存在細(xì)菌的感染情況用藥。對(duì)手術(shù)前已存在細(xì)菌感染者，抗菌藥使用時(shí)間應(yīng)按治療性用藥的療程確定。

4.3 圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物的用藥劑量各抗菌藥物根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)使用合適的劑量，以手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到該藥的最低殺菌濃度（MBC）為原則。

圍手術(shù)期常用預(yù)防抗菌藥物單次使用參考劑量為：頭孢唑啉1～2 g；頭孢拉定1～2 g；頭孢呋辛1.5 g；頭孢曲松1～2 g；甲硝唑 0.5 g。衛(wèi)生管理部門通過歷時(shí)兩年的抗菌藥物專項(xiàng)整治，抗菌藥物的濫用情況已得到有效的控制。通過加強(qiáng)基本用藥品種管理、建立抗菌藥物分級(jí)管理制度、強(qiáng)化抗菌藥物合理使用的培訓(xùn)、加強(qiáng)臨床用藥的管控與抗菌藥物應(yīng)用的預(yù)警，使臨床的抗菌藥物應(yīng)用走上了規(guī)范化管理的道路[11]。各級(jí)醫(yī)院抗菌藥物的臨床應(yīng)用大部分都趨于合理，使用率和使用量均直線下降；同時(shí)，通過比對(duì)最新的文獻(xiàn)資料和參考國(guó)外先進(jìn)的用藥經(jīng)驗(yàn)，在抗菌藥物使用率大幅下降的情況下并不會(huì)出現(xiàn)新的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，消除了醫(yī)師對(duì)圍手術(shù)期是否預(yù)防使用抗菌藥物以及如何規(guī)范使用抗菌藥物的困惑。

抗菌藥物的治療、預(yù)防應(yīng)用原則已有充分的循證藥學(xué)證據(jù)，正被醫(yī)藥學(xué)界廣泛認(rèn)可，其評(píng)價(jià)的相關(guān)結(jié)論也已被衛(wèi)生管理部門定為規(guī)章而全面執(zhí)行。使用循證藥學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，能夠?yàn)橥饪茋中g(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物的規(guī)范應(yīng)用提供合理有效的技術(shù)資料，同時(shí)也能幫助臨床藥師使用證據(jù)說(shuō)服臨床醫(yī)生改正不規(guī)范的用藥習(xí)慣，指導(dǎo)臨床如何合理用藥，是臨床藥師的一個(gè)有力的技術(shù)支持平臺(tái)，對(duì)臨床藥學(xué)服務(wù)的發(fā)展起到很好的促進(jìn)作用。

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（收稿日期：2013-04-10）