晚期肺腺癌靶向治療80例臨床研究

[摘要] 目的 對分子靶向藥物吉非替尼在晚期肺腺癌治療的臨床效果進行研究。 方法 對2010年10月～2012年4月確診為晚期肺腺癌的80例患者進行觀察，采用一線治療方法35例，采用二線治療方法45例。對患者進行口服的吉非替尼給藥，250 mg/d，早餐1 h后用溫水服送?；颊呷舸嬖诠寝D移加用唑來膦酸進行治療，腦轉移患者合并“X刀”放射治療。 結果 選擇一線治療的35例患者中完全緩解（CR）10例、部分緩解（PR）15例、穩定（SD）10例，中位緩解的時間為10個月；中位腫瘤進展時間是12個月；中位隨訪14個月（4～25個月），患者狀態比較穩定。在選擇二線治療的45例患者中，PR 15例，SD 10例、進展（PD）15例，RR 30.2%（10/45）；中位緩解的時間為5.5個月，中位腫瘤進展時間是6個月，中位隨訪12個月（4～31個月），有10例患者狀態穩定，5例患者死亡。 結論 吉非替尼在晚期肺腺癌靶向治療上面，一線治療優越于二線治療，并且患者的痛苦少，治療過程中也安全、容易忍受，但是因為其價格昂貴，很難大范圍的推廣使用。

[關鍵詞] 吉非替尼；靶向治療；晚期；肺腺癌

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）13-175-02

Targeted therapy clinical research of 80 cases of late-stage lung adenocarcinoma

YANG Mingsheng

Department of Respiration，First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College of Henan Province，Nanyang 473058，China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of molecular targeted drugs gefitinib in the treatment of the late-stage lung adenocarcinoma. Methods 80 patients of late-stage lung adenocarcinoma from October 2010 to April 2012 were observed，35 cases were given first-line treatment method，45 cases were given the second-line treatment.Patients were given Gefitinib orally，250 mg/d，1 hour after breakfast，served with warm water.If the phenomenon of bone metastases exists，zoledronic acid should be added，”X knife”radiation therapy should be added for patients with brain metastases. Results The cases of CR，PR，SD was 10，15，10 in 35 cases treated with first-line treatment，the median catabatic period was 10 months；the median tumor progression period was 12 months；median follow-up time was 14 months（4-25 months），patients condition was stable；the cases of CR，PR，SDwas 15，10，15 in 45 cases treated with second-line treatment；the median catabatic period was 5.5 months；the median tumor progression period was 6 months；median follow-up time was 12 months（4-31 months），patients condition of 10 cases was stable，5 cases died. Conclusion First-line treatment of gefitinib targeting therapy in late-stage lung adenocarcinoma is superior to second-line treatment，patients have less pain，and treatment process is safe and easy to endure，but because of its expensive price，it is difficult to use and spread with wide range.

[Key words] Gefitinib；Targeted treatment；Late-stage；Lung adenocarcinoma

肺癌是全球最為常見的一種惡性腫瘤，嚴重危害人類的健康及生活質量，近幾年腺癌所占的比例呈逐年上升趨勢，是肺癌發病率最高的一種病理類型，目前臨床上選擇的治療手段多是手術治療和放療化療，但是有專家研究50%以上的肺腺癌患者在確診以后年齡都在60歲以上，隨著身體各器官的退化，很多治療方法都不能達到預期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2010年10月～2012年4月我院晚期肺腺癌80例患者進行觀察，通過組織學、細胞學、以及影像學檢查確診。男35例，女45例，年齡26～70歲。選擇一線治療的35例，肺轉移8例，骨轉移10例，肺、骨轉移12例，骨、腦轉移6例，骨、腦、肝轉移4例，肺、骨、胸膜轉移13例，肺、腦、頸淋巴結轉移7例；綜合對活動狀態評價brod-ECOG-WHO（ZPS）得分在3分左右，對生存期做出預計是在3個月以上，患者心、肝、腎等其他器官組織功能都正常，可測量的病灶至少在1個以上。

1.2 治療方法

給予患者吉非替尼250 mg/d，早餐1 h后，開水口服送服，在服用藥物的前后周期不能再服用其他藥物，連續服用直到腫瘤細胞發生進展或者患者發生不能耐受的副作用時停藥。在給藥的前3個月內，對患者每個月進行依次復查胸部CT和腹部B超。在連續給藥3個月后，復查周期變為3個月，腦、骨合并轉移的患者在給藥周期中每3個月進行1次腦MRI和骨SPECT檢查，對治療結果做出評價[1]。對于仍然存在骨轉移的患者還需要合并唑來膦酸對其綜合用藥治療，4 mg/月，靜脈滴注。對腦轉移者還需要“X刀”放射合并治療[2]。

1.3 療效和不良反應

1.3.1 療效的評價標準[3] 根據《實體瘤療效的評價標準（ERCIST）》對其治療療效進行客觀的評價。分為完全緩解（CR）、部分緩解（RP）、穩定（SD）、以及進展（PD）。緩解的時間：第1次評價PR或者CR直到腫瘤進展的時間。腫瘤進展的時間（TTP）：根據患者開始服藥到疾病發生進展的時間。

1.3.2 不良反應的的評價標準 根據世界衛生組織（WHO）在1991年頒布的《抗癌藥物急性和亞急性毒性表現的分級標準》來對藥物的不良反應做出評價。分為0～3度。

2 結果

2.1 療效

本研究80例患者中選擇二線治療的患者45例，其中PR 15例，PD 15例，RR是30%，中位緩解的時間是5.5個月，中位腫瘤進展的時間是6個月，中位隨訪12個月，其中35例患者生存，死亡5例。這其中就包含1例男性患者合并右上肢肱骨病理性骨折，聯合唑來膦酸藥物治療，4 mg/月，治療3個月后骨質愈合。肺內病灶達PR，緩解的時間延長至24個月。一線治療的35例患者當中肺轉移8例，骨轉移10例，肺、骨轉移12例，骨、腦轉移6例，骨、腦、肝轉移4例，肺、骨、胸膜13例，肺、腦、頸淋巴結轉移7例；中位緩解的時間為10個月，中位腫瘤進展的時間是12個月，中位隨訪14個月，患者狀態都比較穩定。根據病情的進展減少藥物的使用量，但是病情出現了發展的現象，給藥劑量恢復以后肺內腫瘤開始減少。

2.2 不良反應

主要多表現為皮疹，臉部、后頸部、胸部、背部的皮膚上比較明顯，呈周期性出現。

3 討論

肺癌是在臨床診斷、治療上面最常見、死亡率高的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌在其中占到80%以上，70%～80%的患者在確診時已經達到晚期。臨床上確診的患者往往因心理因素對化療不接受或者不能耐受而停止治療。隨著腫瘤基礎研究以及生物學的飛速前進，出現了主要以改變腫瘤細胞的特性為目的的靶點治療。該治療手段將抗腫瘤活性發揮到最強的同時，還可以減少對正常細胞的損害，減少患者的不良反應。這種機制下的分子靶向治療為肺腺癌的治療開辟了新的治療途徑。因其治療效果的理想已被更多的醫師和患者應用介紹，成為了新世紀對抗惡性腫瘤的治療突破。

作為一種在臨床口服給藥方便、安全且副作用少的分子靶向治療藥物—吉非替尼，是一種小分子的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，目前已有很多臨床研究表明50%～80%的非小細胞肺癌（NSCLC）存在EGFR表達或者過表達[4]。EGFR與表皮生長因子以及與其他的配體結合后激活繼而出現二聚體，將內源性酪氨酸激酶活化，通過一系列的相關信號傳導通路，對細胞的生長、分化、增值、死亡進行調節，因此讓腫瘤細胞在過度表達下生長失去控制，最后導致腫瘤細胞生長、轉移、血管生成、抗拒放化療。而吉非替尼可以選擇性對EGFR-TK進行作用，且可阻斷EGFR的信號傳導系統，切斷惡性腫瘤形成的主要關鍵，發揮抗腫瘤的效果。且本身帶有得細胞毒性和靶向性，不會對免疫系統造成不良影響。

國際上提供的兩項IDEAL1/IDEAL2以及INTACT1/INTACT2多中心無規律的對二、三期臨床試驗研究的結果表明，對確診患者每日口服給藥吉非替尼250 mg，二線治療晚期NSCLC的有效率可達27.5%～80.4%[5]。本研究中患者CR 12例，PR 25例，SD 8例。中位緩解時間是10個月，中位腫瘤進展時間是12個月，隨訪結果表明患者狀態穩定。提示一線治療的優越性。

根據當下的國際、國內二、三期的臨床試驗結果研究可以看出，吉非替尼相關的不良反應普遍表現為皮疹、瘙癢、糜爛、腹瀉、轉氨酶升高、惡心、嘔吐等癥狀，根據病情及給藥劑量的不同個別出現結膜炎、眼臉炎等不良反應。這些普遍發現等一度到二度之間，出現皮疹的發生率46%～91%，腹瀉的發生率30%～80%，轉氨酶升高的發生率在10%左右。根據臨床數據表明在第三度的時候患者很少出現不良反應，但間質性肺炎的發生率呈上升趨勢。對國內外范圍內使用吉非替尼的患者進行綜合性的數據研究發現，20 000例的患者中間質性肺病的發生率僅僅是0.9%，日本患者的發生率高于其他國家。就我國目前的文獻資料報告來看都是一些個案的報道，尚未對間質性肺病的診斷有統一的研究，因此很難對其發病的病因做出肯定的報道[6]。本研究結果表明藥物相關性不良反應方面與國內外報道并無太大的差異，但肝功能的損害比例較高，在一度中有42例，占35%，二度為13%，三度是5%，總發生率為53%[7]。但因研究的病例數沒有普遍性因此很難得出結果。

綜上所述，吉非替尼在對晚期肺腺癌一線的初步治療結果上來看，效果在預想之內，對于選用化療治療但是失敗的晚期難治性肺腺癌也有著相當不錯的治療效果，而且因為本身是安全、方便的口服性藥物，藥用價值高，副作用小，患者容易耐受，且不需長期住院，在一定的程度上可以提高患者的生活質量，值得推廣，但因其價格昂貴在臨床治療上很難普及，患者也難以堅持。

[參考文獻]

[1] 周娟.細胞內鈣在內皮素-1促肺腺癌細胞SPC-A1生長中的作用及機制[J].南方醫科大學學報，2008，12（12）：267-268.

[2] 羅湘云，馬濤，尹青云.吉非替尼分子靶向治療晚期肺腺癌23例臨床觀察[J].中國腫瘤臨床，2009，8（12）：112-113.

[3] 馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準（解讀1.1版RECIST標準）[C].第三屆中國腫瘤內科大會教育集暨論文集，2009.

[4] 劉翩，王斌，吳國明.吉非替尼維持治療晚期肺腺癌長期生存1例[J].第三軍醫大學學報，2012，5（15）：399-401.

[5] 羅湘江，馬濤，王燕.吉非替尼分子靶向一線治療非小細胞肺癌13例臨床觀察[J].現代腫瘤醫學，2011，18（12）：1115-1116.

[6] 陳四明.老年中晚期肺腺癌靶向治療的臨床療效觀察[J].健康必讀（下旬刊），2012，3（5）：789-790.

[7] 梁慧，王云啟，李玉明，等.中醫辨證施治聯合吉非替尼治療晚期肺腺癌30例療效觀察[J].國際中醫中藥雜志，2012，8（6）：216-217.

（收稿日期：2013-05-13）