中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識在臨床診斷中的運用

摘要：目的 運用2011年4月我國病理學家發(fā)布的\"中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識\"對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP- NEN）進行分類，并探討其臨床病理及相關(guān)免疫組織化學特點。方法 對47例（GEP- NEN）的臨床病理及免疫表型進行進行回顧性分析。結(jié)果 47例GEP- NEN中，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例，暫無胰腺病例。運用\"中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識\"分類后，NET35例（G1級22例＼G2級13例）、NEC 7例（G3級）、 MANEC 5例。結(jié)合相應的組織學特點及免疫組織化學結(jié)果CgA 35/47+； Syn+47＼47； CD56+ 47＼47； Ki67+≤2% 22例、Ki67+ 3-20% 13例、Ki67+>20%7例（不含MANEC） 結(jié)論 ①使用統(tǒng)一規(guī)范診斷對NEN進行診斷及分類，不僅能讓病理診斷更加規(guī)范和易于掌握，同時也便于臨床進行規(guī)范化治療，以確保患者得到最理想的治療。為中國GEP-NEN 隨訪數(shù)據(jù)庫建立提供規(guī)范的數(shù)據(jù)；②免疫組織化學染色項目CgA、Syn、Ki67為必選，同時根據(jù)筆者相關(guān)統(tǒng)計，建議加選CD56.同時針對功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可選擇相應的抗體。

關(guān)鍵詞：消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識；免疫組織化學染色

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。美國國家癌癥研究所建立的腫瘤流行病學監(jiān)測及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫、西班牙國家癌癥登記中心、挪威和瑞典的國家癌癥登記中心最新數(shù)據(jù)表明歐美人群的NETs發(fā)病率大約在2.5～5人/10萬人[1-2]。過去30年，NEN的患病率從1.09/10萬人上升到5.25人/10萬人。相比其他腫瘤，NEN的增加更為迅速，這可能與診斷技術(shù)的改善、疾病意識的增強、腫瘤篩查更加頻繁以及環(huán)境因素有關(guān)。我國尚沒有NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm，GEP-NEN）是最常見的NEN類型，約占所有NEN的65%～75%[3-4]。

長期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，為了達到規(guī)范的診斷，2011年4月我國病理學家發(fā)布了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識[5]。本文的所有命名均采取了這一最新命名方式。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷步驟包括：首先通過對神經(jīng)內(nèi)分泌標記物的免疫染色確定腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，在標記物的選擇上將通用標記物突觸素 （Synaptophysin，Syn）和鉻粒素A推薦為必需選項；對于腸和胰腺的一些細胞所分泌的特異性激素如胰島素、胰高血糖素、胃泌素等可作為備選，以明確某些特殊的腫瘤類型。其次必須按組織學和增殖活性明確腫瘤的分級。腫瘤的增殖活性通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進行評估。本文對47例消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行回顧，并使用中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識進行分類，并結(jié)合免疫組織化學表達特點進行分析，以期加深對此類腫瘤診斷的規(guī)范和準確把握。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我中心2011～2013年確診的47例消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例，暫無胰腺病例。

1.2方法 所有標本均常規(guī)4%甲醛固定、脫水機脫水、石蠟包埋，4靘厚切片，行常規(guī)HE染色、SP法免疫組織化學染色，抗原修復采用高壓蒸汽修復，福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司產(chǎn)品，單克隆抗體工作液CgA、Syn、CD56、Ki67，DAB顯色。并設立陽性對照。光鏡觀察。

1.3結(jié)果判定 運用2011年4月我國病理學家發(fā)布了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識對腫瘤進行分類。免疫組織化學染色CgA、Syn、CD56胞漿呈棕黃，背景不著色為陽性， Ki67核著色為陽性。評分標準<5%（-），5%～25%（+），26%～50%（++），>50%（+++）。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 47例GEP-NEN中，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例。臨床表現(xiàn)根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起臨床癥狀可將GEP-NEN分為非功能性和功能性。非功能性多表現(xiàn)為發(fā)病部位腫物可能引起的占位癥狀。功能性則由于分泌不同激素引起相應的內(nèi)分泌癥狀。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為光滑園形的隆起。

2.2病理觀察

2.2.1巨檢 腫瘤大小直徑1cm～8cm，一般呈結(jié)節(jié)狀，多位于粘膜下表面粘膜常完整，經(jīng)福爾馬林固定后多呈淡黃色。

2.2.2光鏡

2.2.2.1神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine Tumour，NET）多為小而一致的腫瘤細胞，核較規(guī)則，個別情況下胞漿透亮。排列多呈彩帶狀、小梁狀、微腺體、島嶼狀等排列方式，血管豐富。

2.2.2.2神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）：多由小細胞或大細胞組成，有時具有類似神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的器官樣結(jié)構(gòu)，有顯著核異型性

2.2.2.3混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Mixed gonadal neuroendocrine carcinoma， MANEC）：見腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。

2.2.3免疫組化免疫組織化學染色CgA、Syn、CD56胞漿呈棕黃，背景不著色為陽性， Ki67核著色為陽性。評分標準<5%（-），5%～25%（+），26%～50%（++），>50%（+++）。

2.2.4分類運用\"中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識\"分類后，NET35例（G1級22例＼G2級13例）、NEC 7例（G3級）、 MANEC 5例。

3 討論

3.1病理診斷

3.1.1免疫抗體選擇 突觸素和嗜鉻粒素A（chromogranin A，CgA）為必須進行的選項。突觸素是一種直徑40～80nm透明小泡的整合膜蛋白， CgA是一種直徑大于80nm的大分泌顆粒基質(zhì)中的蛋白，突觸素的特異性不如CgA高，因此，在用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷時，需同時檢測突觸素和CgA。突觸素和CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中是用來證實瘤細胞是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，所以只要有定位準確的陽性反應，不需要半定量評價陽性強度和陽性細胞數(shù)。

3.1.2分類及分級標準； 2011年4月我國病理學家發(fā)布的中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識主要內(nèi)容如下：

3.1.2.1分類 A，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）包括NET1級（類癌，carcinoid）和NET2級；B，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）包括大細胞NEC和小細胞NEC；C，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Mixed gonadal neuroendocrine carcinoma，MANEC）。

3.1.2.2分級 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應按組織學和增殖活性分級，增殖活性分級推薦采用核分裂象數(shù)和（或）Ki-67陽性指數(shù)兩項指標，分級標準見表1。

3.1.3病理診斷結(jié)果 NET35例（G1級22例＼G2級13例）、NEC 7例（G3級）、 MANEC 5例。長期以來長期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，使用中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識對胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行分類及分級，在臨床診斷中便于掌握。同時使用標準規(guī)范的診斷語言便于交流，更能規(guī)范地指導臨床治療方案的選擇。

3.2治療與預后 目前，GEP-NEN 的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療化學治療、生物治療、分子靶向治療等。

3.2.1細胞毒藥物可用于一線治療分化差（Ki-67指數(shù)>2O ）、進展快速的GEP-NEC。

3.2.2分化良好的GEP-NET對傳統(tǒng)的細胞毒化學治療藥物總體不敏感。生物治療和分子靶向治療是近年GEP-NET治療的研究熱點。GEP-NET 的生物治療主要包括干擾素和SST類似物治療。

3.2.3預后 與其他惡性腫瘤相比，GEP-NEN通常進展較緩慢，預后較好，5年存活率為50.4。約半數(shù)GEP-NEN患者在確診時已出現(xiàn)局部進展或遠處轉(zhuǎn)移，但即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年存活率仍可達21。影響腫瘤預后的因素包括腫瘤大小、發(fā)病部位、病理類型、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等。

4 展望

目前，我國還沒有較為權(quán)威的中國GEP-NEN 的發(fā)病率數(shù)據(jù)，首先，在病理診斷的規(guī)范分類和分級上先實現(xiàn)規(guī)范、統(tǒng)一。便于統(tǒng)計和交流，希望在不久的將來，在全國多中心、多學科合作下，能獲得中國GEP-NEN 的發(fā)病率數(shù)據(jù)、建立中國GEP-NEN 隨訪數(shù)據(jù)庫，開展高水平的治療臨床試驗，制定符合中國國情的診治指南，以此提高我國GEP-NEN 的診治水平。

參考文獻：

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[2]Garlia-Carbonero R， Capderla J， Crespo-Herrero G， et al. Incidence.Patterms for out-come of gastrornteropancveatic heuroerdocrine tumors （GEP-NESTS）.Ann Oncol，2010.21；1794-1803.

[3]Modlin IM， Oberg K. Churg DC. et al. Gastropancreatic heuroendocrine tumours Lancet Oncol.2008 9；61-72

[4]Modlin IM. Lye KD， Kidd M A S-deaode analysis of 13，715 Carcinoid tumors，Cancer.2003.97：934-959

[5]中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識[J].中華病理學雜志，2011，4：259-263.編輯/哈濤