新生兒病理性黃疸的治療進展

摘要：回顧近年來國內(nèi)外新生兒病理性黃疸的最新治療進展。通過對新生兒病理性黃疸的治療方法系統(tǒng)地進行綜述，正確的認識新生兒病理性黃疸、了解其治療方法，早期預防和治療新生兒病理性黃疸，可以降低新生兒病理性黃疸的各種并發(fā)癥及后遺癥的產(chǎn)生，提高新生兒的生存率及生存質(zhì)量。

關鍵詞：新生兒；黃疸；治療；光療；換血

新生兒黃疸（neonatal jaundice）是指一組由于各種原因?qū)е履懠t素在體內(nèi)積聚，當血中膽紅素>85.0μmol/L時，引起肉眼可見的皮膚黏膜黃染及其他器官黃染的臨床癥候群。新生兒病理性黃疸的特點：①出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；②血清膽紅素，足月兒﹥221μmol/L，早產(chǎn)兒﹥257μmol/L；③黃疸持續(xù)時間足月大于2w，早產(chǎn)兒大于4w；④黃疸退而復現(xiàn)；⑤血清結合膽紅素﹥34μmol/L，具備其中一項即可斷為病理性黃疸。 新生兒病理性黃疸為新生兒的常見病，新生兒在出生后早期約有60%會出現(xiàn)黃疸，而早產(chǎn)兒的發(fā)生率可高達80% [1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，新生兒血清膽紅素明顯升高可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重癥新生兒黃疸可致核黃疸，是嬰兒致死及致殘的重要原因。因此，早期預防及治療新生兒黃疸則變得尤為重要。現(xiàn)對近年來治療新生兒病理性黃疸的研究進展進行歸納和分析，綜述如下。

1 藥物治療

1.1 酶誘導劑 常用的藥物為苯巴比妥。苯巴比妥屬核受體結構型雄甾烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）激動劑，可增強配體蛋白、膽紅素-UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（ bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase，UGT1A1）和MRP2功能[2]。其退黃原理是：①對肝細胞酶系統(tǒng)有誘導作用，刺激肝細胞內(nèi)線粒體增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成，促進間接膽紅素與葡萄糖醛酸的結合，提高肝臟清除膽紅素的能力；②增加肝細胞膜的通透性，使血流中的間接膽紅素轉(zhuǎn)移到肝細胞內(nèi)；③可能增加了蛋白含量的作用，借以提高細胞攝取間接膽紅素的功能[3]。另外，可拉明常和苯巴比妥聯(lián)合應用，退黃效果佳。

1.2丙種球蛋白 一般用于重癥溶血的早期，靜脈輸注丙種球蛋白只能減少溶血，但不能減少血中已形成的膽紅素。丙種球蛋白可封閉巨噬細胞FC受體，抑制巨噬細胞對紅細胞的結合與吞噬，干擾單核細胞吞噬紅細胞，阻止、減少紅細胞破壞；在紅細胞上形成保護膜，抑制血漿IgG或免疫復合物與紅細胞結合，避免紅細胞破壞吞噬細胞；抑制自身免疫反應，減少抗紅細胞抗體生成，使紅細胞破壞減少。因此，其可快速阻斷或減少溶血，降低血中膽紅素水平，防止核黃疸發(fā)生。

1.3白蛋白或血漿 靜脈輸注白蛋白或血漿則可以增加游離膽紅素與白蛋白的聯(lián)合，形成親水性結合膽紅素，經(jīng)膽汁進行排泄，以減少核黃疸的發(fā)生。黃敏研究發(fā)現(xiàn)[4]，利用白蛋白治療新生兒黃疸在降低血清CRP、TBIL、γ-GT、AKP以及FFA水平方面的優(yōu)勢較茵梔黃療效更為顯著。

1.4還原型谷胱甘肽（GSH） GSH是人類細胞中自然合成的一種肽，含有巰基，廣泛分布于機體各器官內(nèi)，對維持細胞生物功能有重要作用。其近年來被廣泛應用于多種肝臟疾病的治療。GSH可在谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶的作用下，將未結合膽紅素載入微粒體，使其與葡萄醛酸結合成為結合型膽紅素排出體外，從而加速膽紅素的排出。GSH對G-6-PD缺陷性新生兒黃疸具有良好的輔助治療效果，并可減少換血需求，其治療機制可能與減少紅細胞過氧化損害有關[5]。

1.5微生態(tài)制劑 在常規(guī)治療黃疸的基礎上加用微生態(tài)制劑，能明顯縮短黃疸消退時間及降低血清膽紅素，從而減少膽紅素腦病的發(fā)生。其作用途徑為：迅速建立正常腸道菌群，發(fā)揮其生理功能；降低腸道β-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素的腸肝循環(huán)；降低腸道pH值，加快膽紅素從糞便中排泄；促進肝酶的活性[6]。

1.6門冬氨酸鉀鎂 門冬氨酸鉀鎂是由L-門冬氨酸、氧化鎂和氫氧化鉀組成的滅菌水溶液。門冬氨酸分子是體內(nèi)苯酰乙酸的前體，廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中，在三羧酸循環(huán)中起到重要作用。同時，還參與鳥氨酸循環(huán)，促進氨及二氧化碳的代謝，生成尿素。門冬氨酸作用主要表現(xiàn)在與細胞有很強的親和力，可作為鉀離子的載體，促進細胞除極化和細胞代謝，維持細胞的正常功能。鎂離子是生成糖原和高能磷酸酯必不可少的物質(zhì)，可加強門冬氨酸鉀鹽的治療效應。門冬氨酸鉀鎂既可提高肝細胞內(nèi)鉀、鎂離子濃度，又能促進肝細胞的三羧酸循環(huán)，從而改善肝功能及保護肝細胞，降低血清膽紅素，有一定退黃作用[7-9]。

1.7血紅素加氧酶抑制劑 血紅素加氧酶（Heme oxygenase，HO）是將血紅素轉(zhuǎn)換為膽紅素系統(tǒng)中的限速酶。錫-卟啉類藥物是一類與血紅素結構相似的HO的抑制劑，其治療高膽紅素血癥的原理是[10]：以四價金屬錫原子取代天然血紅素卟啉環(huán)中的鐵原子，減少血紅素向膽紅素的轉(zhuǎn)化，增加對膽紅素的攝取、排泄以及膽紅素的光破壞作用，從而降低血清膽紅素水平。錫-原卟啉（Sn-protoporphyrin，SnPP）可明顯抑制HO的同工酶HO-1的活性，調(diào)節(jié)血紅蛋白的分解代謝，減少膽紅素的生成，減低血中膽紅素濃度[11]。在控制新生兒膽紅素形成，預防高膽紅素血癥方面具有潛在的治療作用。錫-中卟啉（SnMP）是SnPP的衍生物，是目前美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認可用于臨床惟一的血紅素類似物，在新生兒肝臟對膽紅素的處理功能尚不成熟時，使用該藥具有合理性[12]。陳友誼[13]通過血紅素加氧酶抑制劑結合改進的藍光治療儀- 藍光毯治療新生兒黃疸，黃疸消退快，未出現(xiàn)膽紅素腦病等并發(fā)癥。

1.8不保留灌腸及促進胃腸動力藥 新生兒胎糞約含膽紅素約80～100 mg，相當于新生兒每日膽紅素產(chǎn)量的5～10倍，如果胎糞排出延遲可加重膽紅素腸肝循環(huán)的負擔，增加膽紅素的重吸收。利用生理鹽水不保留灌腸可刺激腸管蠕動，增加胎糞排出，從而干擾膽紅素的腸肝循環(huán)，降低血清膽紅素水平，該方法輔助治療新生兒高膽紅素血癥療效好，可縮短治療時間[14]。據(jù)文獻報道，用西沙必利或莫沙必利治療新生兒高膽紅素血癥有一定的療效[15-16]。機制為：其能增強胃腸運動，但不影響胃酸分泌，還有緩解腹脹、促進食欲的作用，使新生兒奶量增多，加快腸道正常菌群建立，利于膽紅素排出，從而使新生兒退黃加速。但西沙必利副作用較多，不易作為治療新生兒黃疸的常規(guī)藥物。西沙必利是苯甲酰胺類5-HT4受體激動劑，而莫沙必利是新一代苯甲酰胺類強效選擇性5-HT4受體激動劑，其作用機制與西沙必利相同，但化學結構不同，且沒有心臟方面的不良反應。

1.9基因治療 即通過基因調(diào)控，減少膽紅素形成。研究發(fā)現(xiàn)，未結合膽紅素經(jīng)特異性分布于肝細胞基底膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽2（organic anion transporting polypeptide-2， OATP2）攝取進入肝細胞內(nèi)，再經(jīng)肝臟膽紅素結合的關鍵酶-UGT1A1的作用，與葡萄糖醛酸結合形成結合膽紅素。故OATP 2與UGT1A1的缺陷可導致非溶血性高間接膽紅素血癥。田桂英等[17]研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因G ly71A rg和OATP 2基因A sn130A sp的突變可能是漢族母乳性新生兒黃疸的原發(fā)病因之一。日本學者在深入研究血紅素加氧酶同工酶氨基酸序列中活性部位后，試用定點誘變方法，將具有催化活性的某一氨基酸殘基替代，使血紅素加氧酶同工酶失去對底物血紅蛋白的催化活性，只具有結合活性，從而減少膽紅素產(chǎn)量以預防新生兒黃疸[18]。但該方法仍未廣泛應用于臨床。

2 儀器治療

2.1光療 目前認為光療是控制高未結合膽紅素血癥最有效的方法之一，光療主要是使膽紅素光異構化，形成構象異構體和結構異構體。波長為427～475 nm的藍光照射療效最好，適合各種原因引起的間接膽紅素升高所致的黃疸，可降低膽紅素水平，縮短高膽紅素血癥的時間和減少換血的需要。光療同時存在一些如發(fā)熱、腹瀉、皮疹等副作用，故要求光療時應注意補充水分、核黃素，注意觀察患兒皮膚顏色的變化，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停止光療，光療停止后癥狀可消失。目前新的光療提議采用氮化鎵發(fā)光二極管是一鐘高能耐用的光源，可發(fā)出高強度窄光譜的綠光，而藍綠光的光譜范圍與膽紅素的吸收光譜圍交迭，此光源降解膽紅素的作用比傳統(tǒng)的藍光源效果好，光療后膽紅素反彈幅度很小[19]。

2.2換血療法 換血療法可直接將血液中的膽紅素、致敏紅細胞、抗體等置換出來，防止核黃疸。近年來，隨著靜脈輸注丙種球蛋白的應用，換血療法有所減少，因為其是有創(chuàng)的治療措施，需嚴格掌握適應癥。換血指征是血清膽紅素>342μmol/L（20mg/dl）。傳統(tǒng)的換血療法多為臍靜脈換血，該方法對消毒滅菌要求較高，而近年來開展的外周動靜脈同步換血療法能夠更快地清除血中游離的膽紅素、致敏紅細胞、炎癥介質(zhì)以及細菌等，縮短換血時間，避免臍靜脈穿刺造成的并發(fā)癥，減少感染機會，同時可節(jié)約人力物力，利于臨床推廣。換血療法易引起貧血或血鉀下降[20]，注意檢測，及時處理。

2.3高壓氧 高壓氧治療能使肝臟血流量增加，血氧含量增加，能明顯改善組織細胞的缺氧狀態(tài)，使肝酶活性增加，肝臟攝取、結合、排泄膽紅素的能力增強，促使肝臟膽紅素的代謝功能轉(zhuǎn)為正常。高壓氧治療可以增加吞噬細胞吞噬病原菌微生物和殺滅病源微生物的作用，具有抗感染能力。高壓氧早期治療減少膽紅素的生成，對高膽紅素血癥導致的行為能力影響有一定的干預作用。高壓氧治療在國外常用，其療效與常規(guī)的藍光治療相同。國內(nèi)馬瑞萍報道[21]，應用高壓氧綜合治療新生兒黃疸189例，縮短了病程，有效防止腦病后遺癥的發(fā)生，取得不錯療效。

3 其他療法

膽道閉鎖引起的黃疸，通常采用手術治療。撫觸、游泳等方法均可用于新生兒黃疸的治療[22-23]。新生兒游泳與撫觸能加速胎便排出，使胎便轉(zhuǎn)黃時間提前，減少膽紅素腸肝循環(huán)，降低黃疸發(fā)生率，促進生長發(fā)育。另外，近年來在西醫(yī)綜合治療的基礎上采用中藥輔助治療取得了較好的療效，縮短了病程，減少了后遺癥的發(fā)生，如口服中成藥制劑茵梔黃顆粒等對新生兒黃疸具有一定的療效。

綜上，新生兒黃疸是一個新生兒的常見病、多發(fā)病。由于新生兒血腦屏障機能尚不成熟，或血漿蛋白含量不足，呈游離狀態(tài)的未結合膽紅素易透過血腦屏障進入腦內(nèi)，而使神經(jīng)細胞發(fā)生變性壞死，引起膽紅素腦病，甚至留下后遺癥。因此，早期預防及治療新生兒黃疸則變得尤為重要。早期預防及治療新生兒黃疸，是減輕患兒家庭經(jīng)濟負擔及改善患兒的預后的重要措施。

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