中醫藥干預化療后骨髓抑制期的研究述評

摘要：化療是現代醫學治療各種惡性腫瘤的主要手段之一，臨床應用后出現一系列毒副反應，其中骨髓抑制是其重要的限制性毒副作用，影響著化療療效。近年來中醫藥干預化療后骨髓抑制期取得一定療效。本文從中醫藥對化療后骨髓抑制期外周血細胞和造血微環境兩方面的作用出發，對近年來的相關文獻進行綜述。

關鍵詞：骨髓抑制期；中醫藥干預

化療是現代醫學治療各種惡性腫瘤的主要手段之一，臨床應用后出現一系列毒副作用的問題日益突顯，血液腫瘤最常見的毒副反應就是骨髓抑制，表現為外周血細胞數量減少，造血微環境破壞；從而感染機會增加，貧血、出血風險劇增，甚至危及生命。近年來研究表明，中醫藥在化療后骨髓抑制期的治療中取得了一定療效。現系統整理如下。

1對外周血細胞的作用

外周血細胞的半衰期長短決定了化療藥物的敏感性，白細胞半衰期最短僅6 h，故最早受到抑制，引起減少；血小板半衰期在5～7 d，很容易引起減少；紅細胞半衰期長達120 d，故其數目減少在外周血細胞中表現不明顯[1]。化療患者進入骨髓抑制期，迅速出現外周血細胞數量減少，出現感染、貧血和出血的機會增加，嚴重時危及生命，近年來中醫藥對提升外周血細胞作用顯著。

1.1提升白細胞預防感染 骨髓抑制期患者白細胞水平低下，主要表現為中性粒細胞減少，嚴重時出現粒缺，感染機率升高，因此，預防和控制感染成為臨床上化療成敗的關鍵。文獻報道：袁曉輝[2]觀察了化療前后服用六君子湯第7、10和21 d的白細胞水平，發現六君子湯不僅能有效預防和治療化療所致白細胞減少，降低感染發生率，保證化療的順利進行，還能調和脾胃，促進食欲，增強免疫力。王光等[3]研究結果表明，烏賊墨多糖不僅具有抗腫瘤[4]、抗氧化[5]、抗感 染[6-7]、升白細胞[8]等生物學活性，還可緩解環磷酰胺對骨髓造血功能的毒性損傷[9]。張榮華等[10]研究健脾益腎升白湯治療化療后白細胞減少患者，臨床療效總有效率在90%以上。戴錫孟教授[11]研制的中藥免疫增強合劑能迅速恢復白細胞的正常水平，有效減少患者感染的風險。李寧鴻[12]研究扶正升白湯能升高化療后患者的白細胞水平，改善臨床癥狀。徐達穩等[13]臨床觀察140例化療后患者，證實了八珍湯加味對化療引起的白細胞降低有顯著預防作用。

1.2提升血色素糾正貧血 人體內紅細胞的數量與骨髓紅系細胞的增殖、分化密切相關[14]。化療后患者骨髓的正常造血功能受損，紅細胞破壞過多及紅細胞生成抑制，容易發生貧血，出現頭暈、乏力、心悸氣短、失眠多夢等癥狀，影響患者生活質量。現代醫學主要使用重組人紅細胞生成素、輸注紅細胞等治療手段糾正貧血，具有一定的局限性和依賴性。研究表明，中醫藥可多靶點作用于造血系統，對于防治化療相關性貧血具有較明確的臨床療效[15]。張榜碩[16]研究的補腎益氣養血方聯合促紅細胞生成素對化療相關性貧血的臨床療效確切，顯著改善患者的生活質量。因此，中醫藥在刺激骨髓造血，降低輸血頻率，延長輸血周期，有效糾正貧血等方面優勢明顯。

1.3提升血小板防止出血 化療在殺傷腫瘤細胞的同時，出現巨核細胞數量減少、功能抑制，引起血小板減少，影響血小板的抗凝和聚集作用，出血的風險劇增。有文獻報道了中醫藥提升血小板防止出血的作用：李林等[17]發現連續2 w口服仙鶴丹皮湯劑（仙鶴草、牡丹皮、墨旱蓮、虎杖、三七等）可有效提升化療后血小板的水平。花生衣[18]有促進骨髓巨核細胞生成血小板，抗纖溶、促凝血等功效，具有治療多種出血性疾病的作用。

2對造血微環境的作用

造血微環境包括骨髓基質細胞、細胞因子及細胞外基質，它直接影響骨髓的造血功能[14]。長期化療患者，體內的藥物毒性不斷蓄積，破壞造血微環境，打破骨髓造血干細胞增殖時自我復制與多向分化之間的動態平衡，從而抑制骨髓造血。張棟[19]等研究證實生血增白湯能夠促進骨髓移植小鼠骨髓組織增殖分化，骨髓細胞造血組織容量和成熟紅細胞容量增加，脂肪組織容量減少，骨髓造血微環境得到有效改善。

2.1促進骨髓造血因子生成 骨髓中的基質細胞（包括：網狀細胞、內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和脂肪細胞）產生細胞因子，其中的造血因子參與造血干細胞的增殖和分化，為造血干細胞提供營養和黏附的場所[14]。目前研究被證實的造血生長因子主要包括：G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF、TPO、IL-6、IL-2和IL-3；其中IL-1是抗原激活的T細胞合成和釋放IL-2所需的第二信息，IL- 3與IL-6一起參與造血干細胞的分化、增殖和成熟過程[14]。中藥提取物枸杞多糖、靈芝多糖、香菇多糖均有促進IL-2的表達，誘導IL-6、TNF產生的作用，從而達到雙向調節的目的[20]。張棟[19]等證實生血增白湯能調控骨髓移植小鼠骨髓組織SCF的表達水平，從而修復受損的造血微環境，加速造血重建；而且當生血增白湯與G-CSF聯用時還起到協同增效的作用，共同調控骨髓組織SCF的表達。

2.2促進有核細胞增殖和分化 骨髓是出生后主要的造血器官，骨髓中存在大量的造血干細胞，90%以上處于靜止期，小部分在增殖期。文獻記載，八珍湯可明顯提升小鼠骨髓有核細胞的增殖能力，促進其分化成熟[21]。 嚴蘇純等[22]通過小鼠實驗證實當歸補血湯的顆粒劑通過平衡骨髓微環境中EPO， TPO， GM-CSF的表達；促使骨髓造血細胞從靜止期進入增殖期，促進造血祖細胞增殖。韓予飛等[23]探討針刺作為化療所致白細胞減少的輔助治療作用發現，針刺（支溝、曲池、合谷等）可以提高G-CSF的療效，縮短停用G-CSF后低白細胞的時間周期，促進中性粒細胞分化成熟，改善化療引起的白細胞減少。劉屏等[24]從雞血藤中提取出9個單體化合物，發現雞血藤中含有大量兒茶素，它刺激各系造血祖細胞的作用最強。

2.3抑制骨髓造血細胞凋亡 細胞凋亡是機體自我新陳代謝的一種調節機制，現已進一步認識到細胞增殖和凋亡兩過程間的協調對維持機體內環境的穩定和防止腫瘤發生具有深遠意義。骨髓細胞凋亡是通過調控抗凋亡蛋白（如：Bcl-2）和促凋亡蛋白（如：Bax）之間的比值，維持機體內環境的平衡[25]。石婭 萍[26]等發現十全大補配方顆粒可通過上調Bcl-2蛋白和下調Bax蛋白的表達，抑制骨髓細胞凋亡.提高骨髓細胞增殖指數，從而促進造血功能的恢復。鄭軼峰[27]觀察表明，右歸丸能調節造血細胞增殖與凋亡間的平衡等機制，促進骨髓造血功能恢復。張新勝[28]等動物實驗研究發現紅景天苷具有抗骨髓細胞凋亡的作用。

3結論與展望

骨髓抑制是化療后最常見的重要限制性毒副反應。化療藥物缺乏理想的選擇作用，殺傷大量腫瘤細胞的同時殺傷許多正常細胞，導致骨髓抑制；化療患者隨著療程增加，化療藥物在體內不斷蓄積，出現不同程度的骨髓抑制；如此惡性循環，①影響化療療程進行，降低化療療效，②大幅度縮減患者的生存時間和生存質量。中醫藥以獨特的整體觀念和辨證論治理論，對化療后骨髓抑制期患者的增敏、減毒作用療效顯著，正可謂\"正氣存內，邪不可干。\"患者能夠早期運用中醫藥積極干預，可明顯減輕甚至阻止骨髓抑制的發生。

目前中醫藥對化療后骨髓抑制的患者，采用中藥化學、藥效學、分子生物學、藥理學、免疫學等現代技術手段，借助實驗動物學，研究中藥相關組分結構，探討不同中藥劑型、性味、配伍組合對防治骨髓抑制還不夠全面，藥理作用機制的研究也不夠明確，這成為中醫走向國際化面向世界的一個瓶頸。我們應充分發揮中醫藥的雙向調節作用，為患者帶來福音。

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