炎癥細胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用及其研究進展

摘要：通過查閱相關文獻，分析總結了中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、上皮細胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用及其研究的進展。以期為慢阻肺的早期診斷，早期治療，以及提供新的有效治療方法提供一定的參考。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，是一種重要的慢性呼吸系統疾病。目前其僅次于腦血管疾病、心血管疾病和急性呼吸道感染性疾病、與艾滋病并列居全球死亡原因的第4位，預計2020年占全球致死原因第3位，經濟負擔第5位。研究發現：COPD的病理改變涉及范圍較廣，在中心氣道，外周氣道，肺實質和肺血管都可以發現特征性病理改變，慢性炎癥導致了氣道壁重復的損害和修復，致使外周氣道壁結構重塑，進而導致小支氣管和細支氣管的結構重塑。本文將就炎癥細胞在COPD炎癥反應中起到的作用及其研究進展做一簡要綜述。

1炎癥與COPD

迄今為止， COPD的確切發病機制尚不清楚，學者普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，中性粒細胞（PMN） 、巨噬細胞（AM）、T淋巴細胞（Tcell）（尤其是CD8+）、上皮細胞、嗜酸細胞等都參與了COPD的慢性炎癥過程[1]。活化的炎性細胞和細胞釋放的一系列炎性介質，包括白介素17（IL-17）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）、腫瘤壞死因子 （TNF-α）、基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）、髓過氧化物酶以及其他能夠造成肺組織損傷和/或能引起持續炎癥的介質。這些炎癥遞質形成復雜的網絡系統，使COPD患者肺組織中大量炎癥細胞聚集、浸潤，肺內損傷與修復交替出現。氣流進行性、不可逆受限.最后引起肺泡壁破壞和肺纖維化。

2炎癥細胞

2.1中性粒細胞 中性粒細胞（PMN）是炎癥反應的重要標志。其生存周期較短，生理狀態下一般以凋亡形式被消除。研究發現，肺部的PMN凋亡延遲，持續存活或壞死導致了肺損傷的發生，這是COPD發病的中心環節[2]。PMN激活后可釋放氧自由基和溶酶體酶，促進炎癥反應和破壞組織[3]。COPD炎癥越重，誘導痰中中性粒細胞比例越高。

2.2巨噬細胞 巨噬細胞（AM）最近受到很大關注，認為它與COPD發病機理過程潛在相關。巨噬細胞可分泌多種炎性介質，激發周圍細胞共同參與調節慢支的免疫炎性反應。上、下呼吸道內存在著豐富的巨噬細胞。它們是呼吸系統對外來病菌的第一道防線，能直接清除肺內的各種異物或通過調節多形核細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）等細胞的功能來殺傷肺內的外來微生物和癌細胞，因而它們對肺組織來說顯然是十分重要的[4]。除直接參與免疫炎癥反應外，巨噬細胞亦可激發周圍細胞并與其相互作用，共同構成復雜的細胞網絡，在COPD的發病機制中起著重要作用。

2.3 T淋巴細胞 T細胞作為免疫效應細胞，其主要行使兩方面功能：①作為TDTH介導DTH反應，②作為Tc細胞直接殺傷靶細胞。T淋巴細胞又是免疫調節細胞，具有輔助其他免疫細胞分化和調節免疫應答（促進和抑制）的功 能[5]。根據 T 淋巴細胞表面分子標志物的不同而將其分成不同的亞群，T 細胞亞群異常在 COPD 的發生、發展中常常起重要作用。

2.4上皮細胞 肺泡上皮細胞包括肺泡Ⅰ型上皮細胞和AT-Ⅱ細胞，AT-Ⅱ細胞在肺泡損失時可分裂增殖并轉化為肺泡Ⅰ型上皮細胞，對肺泡壁的損傷起修復作用，并由此被認為是肺泡上皮的干細胞。AT-Ⅱ細胞還可合成與分泌表面活性物質，通過改善肺順應性來維持肺泡結構的穩定。此外還可合成和分泌TNF-α、前列腺素（PEGE2和PE-GI2）等不同的細胞因子、趨化因子及炎癥相關的蛋白酶炎性介質，以調控不同類型炎癥細胞的募集與活化，在調控肺內炎癥和免疫反應中發揮重要作用。

3炎癥細胞在COPD發病中的作用及其研究進展

3.1中性粒細胞 當呼吸道上皮細胞受到煙霧中的有害粒子、粉塵、細菌等刺激產生炎性介質如IFN-γ、TNF-α、白三烯、反應性氧簇（ROS）及細胞因子IL-6、IL-8等，這些炎癥介質可刺激中性粒細胞向肺組織浸潤。大量的研究表明，在吸煙合并COPD患者痰中及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒細胞數量明顯升高，COPD患者痰中IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯升高[6]。提示這些細胞因子在中性粒細胞的支氣管肺組織浸潤中起了重要作用，參與了COPD的慢性炎癥過程。陳平、蔡珊等研究顯示，在慢阻肺穩定期時支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的中性粒細胞絕對值計數高出正常人的2倍。鄧星奇，邵金炎，顧薇等[7]研究發現，血清和誘導痰中IL-8，TNF-α在COPD穩定期和急性加重期均升高，且與病情嚴重程度呈正相關；COPD患者血清和誘導痰中IL-32水平增高，且與IL-8，TNF-α水平及中性粒細胞數呈正相關，表明IL-32參與COPD的氣道炎癥過程與中性粒細胞和IL-8等炎癥介質有關。

3.2巨噬細胞 曾華東，徐虹等人[8]通過采用煙熏+內毒素氣道滴注的方法，成功復制了COPD大鼠模型，表現為以巨噬細胞為主的慢性炎癥，通過分泌 TNF-α、MIP-2 等炎癥因子參與了 COPD 的形成，發現其機制與 NF-κB、p65 活化密切相關。也有研究認為，AM是在急性香煙暴露后核因子κb（NF-κB）活化和IL-8產生的一個主要來源，從而誘導中性粒細胞向氣道內浸潤，放大炎癥反應。

3.3 T淋巴細胞 CD8+細胞通過釋放穿孔素、粒酶B和TNF-α可以導致肺泡上皮細胞胞溶和凋亡，肺氣腫中肺泡細胞的凋亡和CD8+細胞相關，在被動香煙誘導的小鼠肺氣腫模型中，T細胞數目與肺氣腫嚴重程度也直接相關。王忠慧，溫雪萍，丁梅芬等[9]研究發現COPD患者CD4+T reg在外周血數量增多，TNF-A、TGF-B水平明顯升高，可能會導致COPD出現Th1/Th2失衡。胡云衢等[10]學者研究發現，COPD 患者存在IL-6、IL-8、TNF-α的過量產生，上述炎性介質不僅可引起支氣管的局部病變，也是引發 COPD 肺外表現和病情持續進展的主要因素。

3.4上皮細胞 田素增，謝敏等[11]研究推測肺泡Ⅱ型上皮細胞凋亡可能通過肺泡結構破壞的方式參與了COPD的形成。肖波等[12]選擇LPS作用大鼠原代AT-Ⅱ細胞復制了細胞的炎癥模型進行研究發現在致炎因素LPS作用下，AT-Ⅱ細胞內炎性因子TNF-α釋放大量增加。

4結論

COPD的慢性炎癥不僅表現在肺部，還可以有全身炎癥反應，表現為氧化應激增強，血漿中的炎癥因子表達均增高。但是引起COPD患者全身性炎癥反應的因素還未完全闡明。

綜上所述可知炎癥細胞及細胞因子在COPD的發生、發展中起著十分關鍵的作用。深入研究COPD與炎癥細胞間的關系，對于COPD炎癥反應的治療具有重大意義。

參考文獻：

[1]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[2]劉韌，肖南.中性粒細胞凋亡與組織損傷的研究進展[J].國外醫學生理病理科學與臨床分冊，2001，21：183-185.

[3]李倩，粟毅. 中性粒細胞在慢性阻塞性肺疾病發病中的應用[J].新醫學，2010，41（5）：348-350.

[4]王 勝，徐鳳珍，陳余清.炎癥細胞、細胞因子在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].醫學綜述，2004，10（1）：37-40.

[5]Feske S， Giltnane J， Dolmetsch R， et al. Gene regulation me-diated by calcium signals in T lymphocytes，Nat Immunol2001，2（4）：316-324.

[6]10.Angshu B， Terence A R Seemunga L. Raymond J Sapsford. et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax，2000，55：ll-120

[7]鄧星奇，邵金炎，顧薇，等.慢性阻塞性肺疾病患者血清和誘導痰中白細胞介素-32水平變化及意義[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26（1）：18-20.

[8]曾華東，徐虹，等.慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺泡巨噬細胞炎癥及調控機制探討[J]，中國呼吸與危重監護雜志，2012，11（2）：133-137.

[9]王忠慧，溫雪萍，丁梅芬，等.Foxp3+、CD4+、CD25+調節性T淋巴細胞與慢性阻塞性肺疾病相關性的研究[J]，中國臨床醫學，2009，16（6）：844-846.

[10]胡云衢，等.慢性阻塞性肺病患者 T 淋巴細胞及細胞因子水平的變化[J].武警醫學，2013，24（6）：485-487.

[11]田素增，謝敏，劉濤，等.慢性阻塞性肺疾病大鼠？型肺泡上皮細胞凋亡水平的變化及吸入糖皮質激素對其的影響[J].中國呼吸與危重監護雜志，2007，6（5）：381-384.

[12]肖波，王建春，王關嵩，等.脂多糖下調過氧化物酶增殖體激活受體γ在大鼠原代肺泡Ⅱ型上皮細胞的表達[J].第三軍醫大學學報，2009，31（20）：1960-1963.

編輯/肖慧