子宮內膜異位癥發病的研究進展

摘要：子宮內膜異位癥（EM）是婦科常見疾病之一，在育齡期婦女中的發病率高達10～15%，活性非常強的子宮內膜組織出現在子宮腔以外的位置，主要癥狀為慢性盆腔炎癥、痛經以及不孕不育等方面的臨床表現，對婦女的身心以及生育功能造成了較大的不良影響，且該病的發病率呈現逐年上升的發展趨勢。關于子宮內膜異位掙的具體發病機理目前尚未完全明晰，雖然目前已經有很多關于子宮內膜異位癥發生與發展的發病機制，但是其確切的發病機制仍然未完全闡明，最為常見的病因學解釋為炎性反應以及免疫異常等。近期，相關臨床研究結果證實，趨化因子、細胞凋亡以及遺傳因素等因子參與到子宮內膜異位癥的發生及發展過程之中，其對凋亡的感受性顯著降低，HOX10基因參與雌性生殖系統的發育，這在子宮的正常發育過程中發揮著非常重要的作用。故予以綜述。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；基因；趨化因子

子宮內膜異位癥（EM）在育齡婦女中的發病率較高，約為12%，而且近年來EM的發病率呈現出逐年上升的變化趨勢。該病屬于一種良性病變，但是它的一個最重要的一個特點為，它與腫瘤具有非常相似的生物學行為，嚴重影響著婦女的身心健康和生育功能，目前發病機制仍不清楚，\"在位內膜決定論\"是較公認的發病學說[1]。隨著對子宮內膜異位癥的基因以及趨化因子等的異常表達，通過相關因子的分泌而使得內分泌--免疫--盆腹腔神經網絡出現明顯的紊亂，從而為異位灶的生長提供了條件，使得該病發生、發展。

1 HOXA10基因在子宮內膜異位癥病灶組織中的異常表達

有學者發現子宮內膜異位癥可能是一種遺傳性疾病，同源盒（HOX）基因HOXA10是HOX基因家族的一員，HOX基因屬于多基因家族的轉錄調節基因，通過與DNA結合激活或抑制目的基因，其重要功能是調節胚胎發育，決定細胞的定向分化與增殖。HOXA10基因參與雌性生殖系統的發育，在子宮的正常發育過程中起關鍵作用。

Wu等對子宮內膜異位癥患者HOXA10基因的表觀遺傳學表型做了進一步的研究，該研究收集了6例經腹腔鏡手術證實為子宮內膜異位癥患者（根據美國生育總會1985年修訂的子宮內膜異位癥分期標準III-IV期）的在位子宮內膜和4例因行輸卵管結扎術，經腹腔鏡排除子宮內膜異位癥的對照者的在位內膜，用甲基化特異性PCR技術和亞硫酸鹽測序的方法，檢測了HOXA10基因啟動子2個區域中3個片段的甲基化模化，同時提取組織中的RNA，用實時定量RT-PCR技術檢測HOXA10基因的表達水平，發現在所有3個片段序列中與對照組比較，研究組呈高度甲基化狀態，且這種異常甲基化模式具有統計學意義[2，3]。RT-PCR技術檢測出子宮內膜異位癥患者中HOXA10基因的表達水平下降，啟動子區域的高度甲基化可以導致基因表達的沉默，進而認為，這種異常的甲基化模式可能是導致子宮內膜異位癥患者HOXA10基因表達水平下調的原因。

2趨化因子在子宮內膜異位癥發生發展中的作用

根據分子生物學研究結果顯示，趨化因子分子量為8～12Ku，且存在2個及以上保守的Gy8的可趨化細胞定向的單鏈蛋白質，迄今已發現并克隆出功能比較明確的趨化因子五十多種，成員有白細胞介素8（IL-8），上皮細胞來源的中性粒細胞激活肽-78（ENA-78），生長相關原癌基因α（GROα）、β和γ，NAP-2以及IP-10等。趨化因子之間會出現各種相互的作用，能夠很好地對靶細胞的趨化性遷移、細胞粘附作用、血管增生以及促進細胞增殖等方面的過程起到誘導作用，且可廣泛地參與到細胞的生長發育、凋亡以及分化過程中，從而促進了患者機體自身免疫性疾病及EM等癥的發生。對于正常的子宮內膜而言，其可以分泌各種類型的趨化因子，包括IL-8、GROα、MCP-1以及ENA-8等趨化因子。國外研究者研究顯示，對于EM患者而言，其血液以及腹腔液之中的IL-8、GROα等趨化因子濃度高低與活性均顯著高于非EM患者，IL-8可通過趨化因子濃度梯度的作用從血液循環進入至各種組織之中[4，5]。由此可以猜測，子宮內膜異位組織周圍炎性細胞的聚集很可能由種植部位的細胞合成釋放特定的趨化因子而發生介導反應，最終會引起子宮內膜異位癥的出現。大量臨床實踐研究表明，上述趨化因子在子宮內膜異位癥組織中的表達水平呈現出顯著升高的發展趨勢，且決定于多種因素。將近年來相關文獻報道進行總結，特總結出如下幾點關于子宮內膜異位癥的發病機理，即：①趨化作用。對于EM患者而言，其腹腔液及血液之中的趨化因子水平顯著升高，它們可以使得單核細胞以及白細胞聚集在一起，而到達子宮內膜異位病灶，使得腹腔液之中各種免疫功能指標水平出現明顯變化，從而使得盆腔微環境對異位子宮內膜識別及監視等過程受到一定程度地破壞，以及炎性反應程度顯著增強，最終使得腹腔之中出現廣泛粘連作用。②調節粘附作用。由上所述可知，趨化作用會引起廣泛粘連作用，對于EM患者而言，其機體中異常表達趨化因子可通過整合素的表達作用，使得子宮內膜粘附性顯著增大，這就為子宮內膜異位灶的種植提供了前提條件。③促血管生成作用。趨化因子可對子宮內膜異位病灶中局部血管形成及其重建起到促進的作用。④促細胞增生作用：趨化因子可調節生長因子的活性，刺激異位生長的內膜細胞增殖，從而使得子宮內膜異位癥病程不斷進展。

3細胞凋亡在子宮內膜異位癥的作用

細胞凋亡在EM中的作用主要包括如下兩點：

3.1凋亡抑制基因Bcl-2和凋亡促進基因Bax與子宮內膜異位癥在位及異位內膜 對子EM患者在位及異位內膜與正常女性敏感性的子宮內膜對凋亡對比研究表明，EM患者的在位及異位內膜對凋亡的敏感性均出現顯著地下降，且異位者要比在位者下降的更為明顯，且不存在周期的變化。臨床研究發現，在異位內膜中Bcl-2的表達與婦女月經周期并不同步，其表達水平顯著高于EM在位患者及正常育齡婦女。Bax在異位內膜中的表達明顯的低于在位內膜，低于非子宮內膜異位癥者。

3.2凋亡促進基因Fas在子宮內膜異位癥的在位及異位內膜 子宮內膜異位癥患者的在位及異位內膜中Fas蛋白的表達強度較非子宮內膜異位癥婦女的子宮內膜具有降低，且有顯著性差異，而在位內膜與異位內膜間無差異，其表達的部位無明顯改變。

子宮內膜異位癥（子宮內膜異位癥）是婦科常見疾病之一，在育齡期婦女中的發病率高達12%，以慢性盆腔痛、痛經及不孕為主要癥狀，嚴重影響著婦女的身心健康和生育功能，發病率逐年上升[6，7]。關于其發病機制，盡管提出了很多假說，但其確切的發病機制仍不十分清楚。研究發現，子宮內膜異位癥患者無論在位或異位內膜對凋亡的感受性均明顯下降，HOXA10基因參與雌性生殖系統的發育，在子宮的正常發育過程中起關鍵作用，趨化因子可調節生長因子的活性，刺激異位生長的內膜細胞增殖，導致子宮內膜異位癥病程不斷進展。子宮內膜異位癥可能是一種表觀遺傳性疾病，在子宮內膜異位癥的發生、發展及其所導致的不孕中，可能伴隨著基因的差異甲基化[8，9]。趨化因子作為免疫炎癥性因子，可能通過多種機制參與子宮內膜異位癥的發病，然而對其是子宮內膜異位癥的結果，還是參與發病機制仍無定論。凋亡對子宮內膜異位癥疾病的發生發展可能起較關鍵的作用。操控細胞程序性死亡將可能應用于子宮內膜異位癥的預防和治療中。

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編輯/許言