神經病理性疼痛的發病機制及治療現狀

摘要：神經病理性疼痛是神經系統損傷引起的極不愉快或相當痛苦的感覺和情緒體驗，可為多種病因所誘發。本文介紹了神經病理性疼痛的發病機制和治療方法方面的研究現狀。

關鍵詞：神經病理性疼痛；發病機制；治療

國際疼痛研究會（International Association for the Study of Pain，IASP）[1]將神經病理性疼痛（Neuropathic Pain，NPP）定義為由于外周或中樞神經系統的直接損傷和功能紊亂引起的疼痛。它屬于一種慢性疼痛，疼痛表現為自發性疼痛（Spontaneous pain），痛覺過敏（Hyperalgesia），異常疼痛（Allodynia）和感覺異常等臨床特征[2]，常見于自身免疫性疾病（如多發性硬化）、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿⌒陨窠洸∽儯?、感染（帶狀皰疹后神經痛）、血管病（如卒中）、神經受壓迫、神經創傷、和癌癥等。由于病因多種多樣，發病機制較為復雜，屬于難治性疾病。雖然近年來關于NPP的研究不斷增多，但治療仍是一大難題，常常面臨治療無效或效果不佳的尷尬，給患者帶來了極大的痛苦，嚴重影響患者正常工作和日常生活。如何有效控制疼痛是臨床治療的難點，針對神經病理性疼痛的機制對疼痛患者進行藥物及多學科綜合治療被認為是目前研究熱點。

1 發病機制

導致神經痛的病因多種多樣，因此神經痛的發病機制較為復雜。多種分子或細胞機制單獨或聯合作用于外周或中樞神經導致了不同形式的神經痛，這些機制包括了外周神經系統的改變、脊髓的改變、腦干和大腦的改變。隨著時間的推移，同一患者的神經痛可以從一種機制變更為另一種機制[3]。因此，許多研究人員提出了導致神經痛發生、發展和維持的外周機制和中樞機制。

1.1外周機制

1.1.1傳入纖維產生異常放電 外周神經損傷后，在神經損傷區及相應的感覺神經元細胞產生大量的自發性放電，即稱為異常放電。這種異常放電長期轟擊脊髓，引起脊髓水平的敏感化進而導致神經痛癥狀的產生[4]。外周痛覺傳入纖維因多種原因受損后產生異位放電現象， 發生范圍從受損傳入神經軸突至同側相應脊髓背根神經節（ DRG ）神經元胞體[5]，體內微小物理或化學刺激均會引起上述區域自發產生異位放電， 研究發現異位放電產生在于損傷末梢傷害性感受器、傳入軸突以及相應DRG神經元胞體上多種物質表達發生改變， 電壓門控離子通道表達改變在異位放電中發揮主要作用[6]。有研究發現在神經病理性疼痛狀態下電壓門控Na+ 通道表達增多[7]。動物實驗模型證實用反義核苷酸注入大鼠神經鞘內能抑制神經元Na+通道蛋白基因Nav1. 8（特異表達于DRG 胞體內）表達， 從而減輕神經病理性大鼠的行為反應[8]。同時有研究發現DRG神經元傳入末梢中樞端電壓門控Ca2+ 通道在神經病理性疼痛狀態下表達上調， 這可能會引起Ca2+ 依賴的興奮性神經遞質釋放增加[9]。動物實驗發現結扎大鼠脊神經可引起DRG 神經元電壓依賴型Ca2+ 通道亞基α2δ表達增多[10]，加巴噴丁能與電壓門控Ca2+通道上α2δ亞基結合從而抑制興奮性神經遞質釋放， 降低神經系統興奮性。另有實驗證實用反義核苷酸技術抑制α2δ亞基表達能減輕神經病理性疼痛大鼠的行為反應。這些實驗研究表明在神經病理性疼痛狀態下DRG 神經元傳入末梢中樞端電壓門控Ca2+通道上α2δ亞基表達上調， 促進了痛覺信號傳遞。

1.1.2交感-感覺神經系統的耦合 在正常情況下交感神經節后神經元和外周傳入感覺神經元之間沒有聯系當周圍神經損傷后，則至少有兩種涉及交感-感覺神經纖維耦合的機制產生神經痛。第一，受損纖維與靜息神經纖維間非突觸式連接可引起電信號異常傳導[11]。外周神經纖維受損后發生脫髓鞘改變，引起電信號傳導絕緣性降低，同時受損的不同種類神經軸突靠近附著。表現為受損區域某一纖維上的電信號激活臨近靜息神經纖維產生放電。第二，損傷神經近側芽生和交感神經節后纖維在背根神經。交感神經末梢會發生長芽并與受損傳入神經軸突形成多個突觸聯系[12]。另有研究發現外周神經受損還會引起交感神經節節后纖維末梢長芽與背根神經節DRG神經元形成多個突觸聯系[13]。動物模型證實當外周神經受損時，交感神經末梢釋放去甲腎上腺素與受損傳入軸突以及DRG神經元上α2腎上腺素能受體結合使兩者活化，并發現未受損的DRG神經元上α2腎上腺素能受體表達增多。

1.1.3炎癥介質的作用 炎癥細胞在外周神經損傷后在損傷區域釋放多種炎癥介質（如5-羥色胺，緩激肽，P物質，組胺等）作用于受損纖維末梢和鄰近正常纖維末梢，最終導致高閾值的傷害感受器化學致敏，傳導低強度的痛覺刺激，增強了痛覺信號傳入。

1.2中樞機制

1.2.1脊髓的解剖重構 在正常情況下，低閾值的Aβ纖維（觸覺感覺神經元）處于存在于脊髓膠質區的第Ⅲ和Ⅳ層，高閾值的C纖維（痛覺神經元）處于存在于脊髓后角的第Ⅱ層。當外周神經受損可能會引起Aβ纖維末梢長芽進入脊髓背角Ⅱ層與痛覺反應性神經元形成突觸從而引起痛覺超敏。研究發現向背角Ⅱ層長芽的Aβ纖維能特異表達神經肽Y（NPY）、P物質（SP）和鈣基因相關蛋白（CGRP），同時發現在背角Ⅱ層Aβ纖維長芽投射區域存在大量神經肽Y（NPY）受體。

1.2.2中樞敏化 持久的炎癥和神經損傷引起的刺激可導致脊髓的興奮性，這稱為\"中樞敏化\"[14]。外周神經損傷引起痛覺傳入末梢中樞端興奮性神經遞質（如谷氨酸）和P物質釋放大量增加。谷氨酸與背角神經元上AMPM受體結合引起Na+內流，背角神經元細胞膜去極化程度加深引起Mg2+從NMDA受體上脫離， 谷氨酸與NMDA 受體結合使其開放， 引起胞外Ca2+內流。同時P物質大量釋放，作用于脊髓背角的NKI受體，激活磷脂C（PLC），PLC能使細胞內的三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）的濃度增加。IP3能夠動員內質網內的Ca2+，使細胞內游離的度增加；DG則與Ca2+一起激活PKC。研究發現活化的PKC可磷酸化神經元細胞膜上NMDA受體和GABA受體，在脊髓背角敏化中發揮重要作用[15]。

1.2.3中樞去抑制 抑制機制調控感覺信息在脊髓背角的傳遞，抑制作用主要通過脊髓中間神經元和腦干下行通路并通過經典的抑制性遞質完成。①抑制性中間神經元釋放抑制性神經遞質（如甘氨酸，GABA）與痛覺傳入纖維末梢中樞端以及背角感覺神經元上相應受體結合發揮突觸前作用及突觸后作用，通過抑制痛覺傳入纖維末梢釋放興奮性神經遞質以及超極化背角感覺神經元來抑制痛覺信號傳遞。②在中樞神經系統中存在痛覺傳遞抑制下行抑制系統，在這里痛覺傳入纖維末梢中樞端以及背角神經元形成突觸，通過釋放神經遞質抑制痛覺傳入纖維末梢釋放興奮性神經遞質以及使背角神經元超極化從而抑制痛覺信號傳遞，向下投射的軸突還能興奮背角抑制性中間神經元。在神經系統損傷后下行抑制系統功能可能發生改變，表現為神經遞質和受體改變抑制了5-羥色胺能和去甲腎上腺素能下行抑制通路的效能，從而引起脊髓背角敏化。

2 治療

2.1早期治療 積極治療原發病，對創面進行完善處理，在疾病早期即應開始充分的鎮痛，把疼痛完善的控制在急性期，阻止其向慢性方向轉變，對防止神經病理性疼痛的發生、發展具有重要意義。

2.2藥物治療 臨床常用的藥物治療有抗癲癇藥、抗抑郁藥、NMDA拮抗劑、阿片鎮痛藥等，其中抗癲癇藥和抗抑郁藥是治療神經病理性疼痛的一線用藥。

2.2.1抗癲癇藥 由于NPP伴有癲癇，其特點是神經元具有高興奮性，抗癲癇藥物具有抑制神經元高興奮性的特性所以可以有效治療NPP。

其作用機制[16]包括：①對NMDA受體拮抗作用；②對中樞神經系統鈣通道的拮抗作用和對外周神經的抑制作用；③對GABA介導的傳入通路的抑制引起對中樞神經系統作用（有效作用在脊髓和大腦水平）。

代表藥物包括卡馬西平、拉莫三嗪、利多卡因、加巴噴丁、普瑞巴林，其中加巴噴丁和普瑞巴林的表現令人矚目。加巴噴?。╣abapentine）是神經遞質 -氨基丁酸（GABAB）的類似物，與其他抗癲癇藥相比，具有療效更佳、耐受性好和副作用小的特點。普瑞巴林（Pregabalin）是一種親脂性GABA類似物，與加巴噴丁有同樣的結合位點，是新型GABA受體激動劑，據有關報道，它的鎮痛效果最好的加巴噴丁[17]。

2.2.2抗抑郁藥 抗抑郁藥包括三環類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressa TCAs）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）。

TCAs主要通過阻斷中樞神經系統下行防感受傷害通路中釋放的NE和5-HT的再攝取而起效，也可以阻斷Na+和Ca2+還有腺苷和NMDA受體而抑制神經元的高興奮性。阿米替林（Amitriptyline）和丙米嗪（Berkomine）是TCAs中應用最廣泛的藥物，吸收后在肝臟分別代謝為有活性的產物：去甲阿米替林和脫甲丙米嗪。

SSRIs與傳統的TCAs不同在于能選擇性的抑制5-HT再攝取而不影響去甲腎上腺素，但正是由于這種高選擇性導致 SSRIs鎮痛效果不如TCAs明顯，支持5-HT和去甲腎上腺素的非選擇性抑制劑止痛效果優于選擇性抑制劑的觀點。此類藥物包括舍曲林（Sertraline）、帕羅西?。╬aroxetine）、氟西?。‵luoetine）和西酞普蘭（Escitalopram）等。

2.2.3 NMDA拮抗劑 多種NMDAR 拮抗藥均具有鎮痛作用， 其機制可能與其阻斷NMDA 受體的激活， 從而抑制細胞內Ca2+ 升高及第二信使IP3 和DAG 的產生， 抑制PKC 活化及NO 的產生有關。非競爭性NMDA 受體拮抗藥氯胺酮口服或肌內注射可用于慢性神經病理性疼痛患者的治療。NMDA 受體鎮痛的確切機制仍有待進一步研究。

2.2.4阿片鎮痛藥 阿片類鎮痛藥用于治療慢性疼痛還存在爭議，但近年來研究發現，在一部分慢性疼痛患者中長期使用阿片類的鎮痛藥不但有效，而且安全。新型的鎮痛藥，大大減小了阿片藥的副作用，廣泛用于慢性疼痛的治療中。

芬太尼：有關芬太尼治療NP的基礎和臨床研究的近期資料不多，尤其缺乏隨機對照研究。Karanikolas M[18]等開展了小型前瞻性研究，觀察了芬太尼筋脈給藥對16例圍手術期NP患者的止痛效果，結果顯示該治療有效緩解了患者的疼痛。約翰霍普金的Agarwal S等對芬太尼透皮貼治療慢性NP的研究具有代表性。結果發現，芬太尼透皮貼劑治療后患者的疼痛程度明顯降低，57%（30/53）患者疼痛緩解程度大于30%，37.4%患者獲得生活質量改善。

羥考酮：為半合成阿片類藥物，1916年首次由德國研制成功，有記載的臨床使用始于1917年。羥考酮是目前NP治療中作用最肯定、研究最大的純阿片受體激動劑。Barrera-Chacon JM等[19]開展的一項有關鹽酸羥考酮治療脊髓損傷后神經疼痛的多中心、前瞻性、開放性的長期臨床觀察，在3個月的觀察期內，可評價療效的54例（94 74%）患者中，83%聯合抗驚厥藥物治療。結果顯示：羥考酮治療后患者的平均VAS評分比治療前明顯降低（7.1+-1.3vs4.3+_1.7，P小于0.001）。還有研究發現，羥考酮聯合其他鎮痛藥物治療可改善神經病理性疼痛的治療效果。GattiA等[20]采用羥考酮與對乙酰氨基酚的復合劑治療神經病理性疼痛，他們觀察到該復合劑型能有效緩解患者的疼痛。李小梅等[21]應用鹽酸羥考酮控釋片聯合加巴噴丁治療癌性神經痛的研究發現，羥考酮單藥使62.07%的患者疼痛程度降至輕度以下，其余患者接受羥考酮聯合加巴噴丁治療，也獲得滿意的疼痛緩解。羥考酮在神經病理性疼痛治療中得優勢，還可能與其對k-受體的選擇性激動作用有關。Sung等[22]研究發現，神經病理性疼痛小鼠模型的機械痛敏與其脊髓背根神經節k-受體mRNA表達增加有關。由此推斷，羥考酮可能通過k-受體激動作用實現鎮痛作用。

2.2.5其他 抗心律失常藥、利多卡因、交感神經阻滯劑、非甾體類消炎鎮痛藥等均可試用。

2.3神經阻滯治療 由于發生于中樞神經系統的損傷，會改變外周神經的特征，而外周神經的損傷也可引起脊髓以上中樞神經的變化。阻滯交感神經可使一些患者疼痛得到緩解。常用的包括星狀神經阻滯、胸交感神經阻滯、腰交感神經阻滯和靜脈內局部神經阻滯等。

2.4物理治療 電療、光療、超聲波療法、水療、磁療、冷熱療等物理治療均可用于治療周圍神經損傷疼痛。目前較為常用的是經皮電刺激技術（TENS），TENS實際上是刺激末梢神經，其優點在于無副作用和并發癥、簡單可重復應用、起效迅速。

2.5脊髓電刺激（SCS） 脊髓電刺激（SCS）可通過如下機制產生鎮痛：①刺激脊髓后索產生的逆行性神經沖動，能在脊髓后角產生\"閘門\"。也可刺激脊髓后根產生\"閘門\"。②刺激脊髓后索上行性通路在皮層及丘腦、腦干產生干涉作用。③刺激脊髓后索引起逆行性神經沖動與順行性沖動沖突，并能活化脊髓后索順行性沖動的下行性抑制通路。④調動機體內源性鎮痛物質。⑤抑制交感神經活動度。⑥促進神經功能恢復，活化機體代謝。⑦最近的研究表明，SCS陣痛機理與脊髓后角的GABA機能有關。主要適應癥有患肢痛、復雜性局部痛綜合征、丘腦通和帶狀皰疹后遺痛等。近年來也適用于一些脫髓鞘病變。

2.6心理治療 在慢性疼痛的發生、發展過程中，隨著功能障礙的出現，患者的心理負擔在不斷加重，導致生活治療低下。有害的情感能增加中樞神經的敏感性，即促進中樞致敏過程，導致痛閾下降。為患者停工心理支持和幫助，幫助患者改變不正常的認認知活動、情緒障礙和異常行為，幫助患者樹立戰勝疾病的信心。

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