羊耳菊中咖啡?；鼘幩犷惢瘜W(xué)成分研究

關(guān)煥玉，蘭燕宇，廖尚高，劉俊宏，韓 瑜，鄭 林，李勇軍*

1貴陽醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，民族藥與中藥開發(fā)應(yīng)用教育部工程研究中心;2貴州省藥物制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴陽 550004

羊耳菊Inula cappa 為菊科旋覆花屬植物，在我國四川、貴州、廣西、廣東、江西、浙江等地均有分布。以全草或根入藥，主要用于除痰定喘、活血調(diào)經(jīng)及跌打損傷等［1］。目前已有研究報(bào)道［2-5］羊耳菊中主要含有三萜、甾醇、蒽醌、黃酮、芳香化合物、酰胺類、有機(jī)酸、倍半萜內(nèi)酯等化學(xué)成分。而咖啡酰基奎寧酸類化合物是一類由奎寧酸和一個(gè)或多個(gè)咖啡酸通過酯化反應(yīng)縮合而成的酚酸類天然化合物，廣泛存在于植物之中，具有多種藥理活性，如抗氧化、抗炎、抗微生物、酶抑制及肝細(xì)胞保護(hù)等作用［6］。就以上研究現(xiàn)狀，本實(shí)驗(yàn)對羊耳菊植物中咖啡?；鼘幩犷惢衔镞M(jìn)行了系統(tǒng)研究，分離得到8個(gè)咖啡?；鼘幩犷惢衔?，分別為:1，5-O-二咖啡酰基奎寧酸(1)、1，3，5-O-三咖啡?；鼘幩?2)、3，5-O-二咖啡酰基奎寧酸甲酯(3)、3，4-O-二咖啡酰基奎寧酸甲酯(4)、3，4-O-二咖啡?；鼘幩嵋阴?5)、4，5-O-二咖啡?；鼘幩嵋阴?6)、3，5-O-二咖啡?；鼘幩?7)、3，4-O-二咖啡酰基奎寧酸(8)，其中化合物1～8 的結(jié)構(gòu)式見圖1。為進(jìn)一步探索羊耳菊中咖啡?；鼘幩犷惢衔锏乃幚砘钚缘於ɑA(chǔ)。

1 儀器與材料

圖1 化合物1～8 結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of compounds 1-8

X-4 數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);美國Varian INOVA-500 型核磁共振波譜儀(TMS 內(nèi)標(biāo));美國HP 公司HP5973-MSD 型質(zhì)譜儀;Agilent 1100 高效液相色譜儀(美國安捷倫科技公司);BS-100A 自動部分收集器(上海滬西分析儀器廠);BUCHI B-490旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀為瑞士生產(chǎn);硅膠(200～300 目)，硅膠H(10～40 μm)，硅膠G(10～40 μm)均為青島海洋化工廠產(chǎn)品;葡聚糖凝膠Sephadex LH-20(40～70 μm)為Amersham Pharmacia Biotech AB 公司產(chǎn)品;反相Rp-18 薄層色譜板及柱色譜用硅膠(40～60 μm)均為德國MERCK 公司生產(chǎn);所用儀器均為分析純或色譜純。

實(shí)驗(yàn)用藥材采自貴州省赤水市，由貴陽中醫(yī)學(xué)院陳德媛教授鑒定為菊科植物羊耳菊Inula cappa(Buch.-Ham.ex D.Don)DC.的干燥全草。

2 提取與分離

羊耳菊干燥藥材粗粉5 kg，80%乙醇回流提取2 次，每次1.5 h，過濾，合并濾液，減壓濃縮，加水使之分散，用正丁醇萃取并減壓濃縮，得正丁醇層浸膏182g。正丁醇萃取物經(jīng)硅膠(200～300 目)色譜柱，用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，薄層色譜檢測，合并組成相似的洗脫液，濃縮后得到4個(gè)部分(Fr.1～Fr.4)。其中Fr.3(35.2 g)再次經(jīng)硅膠(200～300目)色譜柱，氯仿-甲醇-冰醋酸(9∶1∶0.1～7∶3∶0.1)梯度洗脫，得到5個(gè)次流份(Fr.3.1～Fr.3.5)。Fr.3.1(300 mg)先后經(jīng)硅膠柱(10～40 μm)層析，分別用氯仿-甲醇(100∶2)和石油醚-乙酸乙酯(7∶3)洗脫，Sephadex LH-20(甲醇)，制備HPLC(甲醇∶0.1%H3PO4=62 ∶38)，得到化合物5(13 mg)。Fr.3.2(450 mg)先后經(jīng)硅膠柱(10～40 μm)分離，石油醚-乙酸乙酯(3 ∶7)洗脫，制備HPLC(甲醇∶0.1%H3PO4=40∶60)，得到化合物7(20 mg)、2(17 mg)、1(19 mg)和8(87 mg)。Fr.3.5(210 mg)先后經(jīng)硅膠柱(10～40 μm)層析，分別用石油醚-乙酸乙酯(7∶3)，氯仿-甲醇-乙酸乙酯(9∶0.5∶2)洗脫，Sephadex LH-20(甲醇)和硅膠柱(10～40 μm)層析(石油醚-乙酸乙酯=7∶3)，得到化合物3(21 mg)。Fr.4(49.7 g)經(jīng)硅膠柱(200～300 目)層析，氯仿-甲醇梯度洗脫，得到7個(gè)次流份(Fr.4.1～Fr.4.7)。Fr.4.5(240 mg)先后經(jīng)Sephadex LH-20(甲醇)，反相硅膠柱層析(甲醇-水梯度洗脫)，經(jīng)制備HPLC(甲醇∶0.1% H3PO4水=30∶70)，得到化合物6(35 mg)。Fr.4.6(195 mg)先后經(jīng)正相硅膠柱(10～40 μm)層析，氯仿-甲醇-乙酸乙酯(8∶2∶2)洗脫，Sephadex LH-20(甲醇)，反相硅膠柱層析(甲醇-水梯度洗脫)，Sephadex LH-20(丙酮∶水50∶50)，制備HPLC(甲醇∶0.1% H3PO4水=48∶52)，得到化合物4(20 mg)。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1 淡黃色粉末;ESI-MS m/z:515.0［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.62(2H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7'')，7.09(2H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.99(2H，dd，J=8.1，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.80(2H，d，J=8.1 Hz，H-5'，5'')，6.35，6.32(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8'')，5.43(1H，m，H-5)，4.31(1H，m，H-3)，3.82(1H，dd，J=8.5，2.9 Hz，H-4)，2.62(1H，dd，J=12.1，3.0 Hz，H-6a)，2.54(1H，dd，J=13.8，4.0 Hz，H-2a)，2.43(1H，dd，J=13.8，2.9 Hz，H-2b)，2.07(1H，m H-6b);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:178.0(C-7)，168.6，168.0(C-9'，C-9'')，149.6 (C-4'，C-4'')，147.3，147.2 (C-7'，C-7'')，146.8 (C-3'，C-3'')，127.9，127.3 (C-1'，C-1'')，123.0，123.1 (C-6'，C-6'')，116.4 (C-5'，C-5'')，115.7，115.3(C-8'，C-8'')，115.4，(C-2'，C-2'')，81.7(C-1)，73.4(C-4)，71.8(C-5)，69.8(C-3)，37.4(C-6)，36.0(C-2)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［7］的1，5-O-二咖啡?；鼘幩嵋恢隆?/p>

化合物2 淡黃色粉末;ESI-MS m/z:677.0［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.64，7.56，7.51(各1H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7''，7''')，7.07，6.96，6.84(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2''，2''')，6.97，6.83，6.64(各1H，dd，J=8.0，2.0 Hz，H-6'，6''，6''')，6.75，6.65，6.54(各1H，d，J=8.0 Hz，H-5'，5''，5''')，6.34，6.30，6.25(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8''，8''')，5.44(1H，m，H-5)，5.37(1H，d，J=3.5，H-3)，3.99(1H，dd，J=8.4，3.9 Hz，H-4)，2.88(1H，d，J=16.8 Hz，H-2a)，2.45(1H，dd，J=16.8，3.5 Hz，H-2b)，2.55(1H，dd，J=13.9，3.4 Hz，H-6a)，2.10(1H，dd，J=13.9，10.2 Hz，H-6b);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:173.5(C-7)，167.3，167.2，166.5，(C-9'，9''，9''')，148.3(C-7'，7''，7''')，146.2，146.0 (C-4'，4''，4''')，145.6，145.4(C-3'，3''，3''')，126.4，126.3 (C-1'，1''，1''')，121.8，121.7(C-6'，6''，6''')，115.2，115.1(C-5'，5''，5''')，113.7，113.6 (C-2'，2''，2''')，114.3，114.2(C-8'，8''，8''')，79.5(C-1)，70.2(C-5)，71.0(C-3)，70.7(C-4)，35.5(C-6)，34.3(C-2)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［8］的1，3，5-O-三咖啡?；鼘幩嵋恢隆?/p>

化合物3 淡黃色粉末;ESI-MS m/z:529.2［MH］–，553.2［M+Na］+;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.62，7.55(各1H，d，J=16.1 Hz，H-7'，7'')，7.07，7.02(各1H，d，J=2.3 Hz，H-2'，2'')，6.98(2H，dd，J=8.4，2.3 Hz，H-6'，6'')，6.78(2H，d，J=8.4 Hz，H-5'，5'')，6.35，6.22(各1H，d，J=16.1 Hz，H-8'，8'')，5.40(1H，m，H-3)，5.31(1H，m，H-5)，3.98(1H，dd，J=8.0，3.5 Hz，H-4)，3.69(3H，s，-OCH3)，2.30(2H，m，H-6)，2.19(2H，m，H-2);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:175.6(C-7)，168.7，167.9(C-9'，9'')，149.8，149.5(C-4'，4'')，147.4，147.1(C-7'，7'')，146.8(C-3'，3'')，127.8，127.6(C-1'，1'')，123.1，123.0(C-6'，6'')，116.5，116.4(C-5'，5'')，115.3，115.1(C-8'，8'')，115.1，114.9(C-2'，2'')，74.7(C-1)，72.3(C-3)，72.0(C-4)，69.5(C-5)，52.8(-OCH3)，36.8(C-6)，35.8(C-2)。

上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［9］的3，5-O-二咖啡?；鼘幩峒柞ヒ恢?。

化合物4 黃色粉末;ESI-MS m/z:529.2［MH］–，553.0［M +Na］+;1H NMR(500 MHz，DMSOd6)δ:9.39 (2H，brs，2OH)，9.28(2H，brs，2OH)，7.51，7.42(各1H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7'')，7.04，7.02(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.99，6.97(各1H，dd，J=8.0，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.76，6.75(各1H，d，J=8.0 Hz，H-5'，5'')，6.25，6.13(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8'')，5.26(1H，m，H-3)，4.98(1H，dd，J=7.0，3.0 Hz，H-4)，4.15(1H，m，H-5)，3.59(3H，s，-OCH3)，2.26-1.86 (4H，m，H-2，6);13C NMR(125 MHz，DMSO-d6)δ:173.4(C-7)，165.9，165.2(C-9'，9'')，148.6，148.5(C-4'，4'')，145.7(C-7'，7'')，145.8，145.7(C-3'，3'')，125.6，125.5(C-1'，1'')，121.5，121.4(C-6'，6'')，115.8，115.0(C-5'，5'')，114.9，114.8(C-2'，2'')，113.9，113.5(C-8'，8'')，73.4(C-1)，72.4(C-4)，67.8(C-3)，65.4(C-5)，52.0(-OCH3)，37.7(C-2)，36.3(C-6)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［10］的3，4-O-二咖啡酰基奎寧酸甲酯一致。

化合物5 淡黃色塊晶;ESI-MS m/z:543［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.58，7.50(各1H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7'')，7.02，7.01(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.89，6.86(各1H，dd，J=8.0，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.74，6.71(各1H，d，J=8.0 Hz，H-5'，5'')，6.25，6.20(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8'')，5.58(1H，m，H-3)，5.09(1H，dd，J=9.0，3.0 Hz，H-4)，4.36(1H，m，H-5)，4.15(3H，q，J=7.0 Hz，-OCH2-)，2.28-2.01(4H，m，H-2，6)，1.24(1H，t，J=7.0 Hz，-CH3);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:174.9(C-7)，168.5，168.0(C-9'，9'')，149.0(C-4'，4'')，147.4，147.3(C-7'，7'')，146.5，146.4(C-3'，3'')，127.4(C-1'，1'')，123.0(C-6'，6'')，116.5，116.3(C-5'，5'')，115.6，115.5(C-2'，2'')，114.8，(C-8'，8'')，75.8(C-1)，74.9(C-4)，68.9(C-3)，68.7(C-5)，62.0(-OCH2-)，38.0(C-6)，38.9(C-2)，14.3(-CH3)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［11］的化合物5 基本一致，并將上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10，12］報(bào)道的3，4-O-二咖啡?；鼘幩峒柞ミM(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)除了成酯部分有差異之外，其他數(shù)據(jù)基本一致，證實(shí)該化合物為3，4-O-二咖啡?；鼘幩嵋阴?。

化合物6 黃色粉末;ESI-MS m/z:543［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.58，7.51(各1H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7'')，7.03，7.00(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.91，6.89(各1H，dd，J=8.0，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.76，6.74(2H，d，J=8.0 Hz，H-5'，5'')，6.30，6.20(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8'')，5.62(1H，m，H-5)，5.13(1H，m，H-4)，4.37(1H，m，H-3)，4.13(2H，q，J=7.0 Hz，-OCH2-)，2.29-2.10(4H，m，H-2，6)，1.24(3H，t，J=7.0 Hz，-CH3);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:177.5(C-7)，169.0，168.5(C-9'，9'')，148.9，148.7(C-4'，4'')，149.6(C-7'，7'')，147.9，147.7(C-3'，3'')，116.6(C-5'，5'')，124.1，124.0(C-1'，1'')，123.6(C-6'，6'')，115.9(C-2'，2'')，115.5，115.4(C-8'，8'')，76.2(C-1)，74.8(C-4)，69.8(C-5)，69.2(C-3)，62.8(C-8)，39.9(C-6)，39.6(-OCH2-)，38.5(C-2)，14.2(-CH3)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［13］的化合物4基本一致，并將上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［14］報(bào)道的4，5-O-二咖啡酰基奎寧酸甲酯進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)除了成酯部分有差異之外，其他數(shù)據(jù)基本一致，證實(shí)該化合物為4，5-O-二咖啡?；鼘幩嵋阴?。

化合物7 淡黃色粉末;ESI-MS m/z:515.0［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.56，7.43(各1H，d，J=16.3 Hz，H-7'，7'')，7.05，7.01(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.95，6.94(各1H，dd，J=8.1，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.78(2H，d，J=8.1 Hz，H-5'，5'')，6.29，6.18(各1H，d，J=16.3 Hz，H-8'，8'')，5.44(1H，m，H-3)，5.41(1H，m，H-5)，3.96(1H，dd，J=7.5，3.5 Hz，H-4)，2.24(2H，m，H-6)，2.17(2H，m，H-2);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:176.0(C-7)，168.1(C-9'，C-9'')，147.9，147.7(C-4'，C-4'')，147.1，147.0(C-7'，C-7'')，146.8，146.7(C-3'，C-3'')，127.9，127.8(C-1'，C-1'')，123.1，123.0(C-6'，C-6'')，116.4，116.2 (C-5'，C-5'')，115.7，115.6(C-2'，C-2'')，115.2，115.1(C-8'，C-8'')，73.0(C-1)，72.9(C-5)，72.1(C-3)，71.6(C-4)，35.7(C-2)，36.9(C-6)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［15］的3，5-O-二咖啡?；鼘幩嵋恢?。

化合物8 淡黃色粉末;ESI-MS m/z:515.0［MH］–;1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ:7.60，7.53(各1H，d，J=16.0 Hz，H-7'，7'')，7.03，7.00(各1H，d，J=2.0 Hz，H-2'，2'')，6.93，6.90(各1H，dd，J=8.1，2.0 Hz，H-6'，6'')，6.75，6.73(各1H，d，J=8.1 Hz，H-5'，5'')，6.29，6.18(各1H，d，J=16.0 Hz，H-8'，8'')，5.62(1H，m，H-3)，5.11(1H，dd，J=9.1，3.5 Hz，H-4)，4.37(1H，m，H-5)，2.32(1H，m，H-6a)，2.26(2H，m，H-2)，2.17(1H，m，H-6b);13C NMR(125 MHz，CD3OD)δ:176.8 (C-7)，168.5，168.2(C-9'，C-9'')，149.7 (C-4'，C-4'')，147.7，147.6(C-7'，C-7'')，146.8(C-3'，C-3'')，127.7(C-1'，C-1'')，123.1，123.0(C-6'，C-6'')，116.5，116.4(C-5'，C-5'')，115.3，115.2(C-2'，C-2'')，114.8，114.7(C-8'，C-8'')，76.1(C-1)，75.8(C-4)，69.4(C-5)，69.0(C-3)，39.4(C-2)，38.4(C-6)。上述數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道［10］的3，4-O-二咖啡酰基奎寧酸一致。

4 討論

本實(shí)驗(yàn)分離得到的一系列咖啡酰基奎寧酸類化合物，大多為位置異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)鑒定可通過奎寧酸母體中各取代位置上氫的化學(xué)位移、偶合常數(shù)和偶合類型確定。通常，對奎寧酸母核而言，如果OH-1 未酯化，H-2 和H-6 四個(gè)氫質(zhì)子會在δH2.1～2.3 處以一個(gè)多重峰的形式出現(xiàn)［16］;當(dāng)OH-1 酯化后，H-2 和H-6 中的四個(gè)氫的共振頻率會出現(xiàn)明顯差異，以四個(gè)化學(xué)位移不同的雙二重峰質(zhì)子形式(δH2.0～3.5)出現(xiàn)在氫譜中［16］。化合物1 中，從所觀察到的質(zhì)子信號［2.62(1H，dd，J=12.1，3.0 Hz，H-6a)，2.54(1H，dd，J=13.8，4.0 Hz，H-2a)，2.43(1H，dd，J=13.8，2.9 Hz，H-2b)，2.07(1H，m H-6b)］來看，化合物1 為1-O-咖啡?；〈亩Х弱；鼘幩犷惢衔铩-4 由于緊鄰H-3 和H-5，通常以雙二重峰的形式出現(xiàn)。對沒有酯化的OH-4 來說，其H-4通常出現(xiàn)在δH3.7～4.1 之間;當(dāng)OH-4 酯化后，H-4會向低場位移δH1.0～1.6［16］?；衔? 中，由于H-4 出現(xiàn)在δH5.11，化合物8 可確定為4-O-咖啡?；〈亩Х弱；鼘幩犷惢衔?。H-3(或H-5)由于同時(shí)與H-2(或H-6)和H-4 偶合，一般以多重峰的形式出現(xiàn)。對沒有酯化的OH-3(或OH-5)來說，其H-3(或H-5)通常出現(xiàn)在δH4.0～4.6 之間;當(dāng)OH-3(或OH-5)酯化后，H-3(或H-5)會向低場位移δH1.0～1.6［16］。由于相對于二咖啡酰基奎寧酸8，位置異構(gòu)體7 的H-5 由δ 4.37 低場位移到了δH5.41，而H-4 由δH5.11 高場位移到了δ 3.96，表明化合物7 和8 分別應(yīng)該是3，5-和3，4(或4，5)-二咖啡?；鼘幩帷?/p>

對3，4-二咖啡?；鼘幩岙悩?gòu)體來說，C-3 位上的咖啡?；幵谥绷㈡I上，H-4 和H-5 保持鄰位ax-ax 的偶合狀態(tài)，從而H-4 出現(xiàn)雙二重峰;對于4，5-二咖啡?；鼘幩岙悩?gòu)體，由于鄰二咖啡酰基的空間效應(yīng)，影響H-4 和H-5 的鄰位ax-ax 偶合，使偶合常數(shù)變小，而H-4 出現(xiàn)類似多重峰的窄峰［12，15，17］，通過觀察到的信號，可判斷化合物8 為3，4-二咖啡?；鼘幩?，從而也可判斷化合物5 和6 的取代位置。

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