異丙酚和氯胺酮持續靜脈端輸注對體外循環心臟直視手術中腦損傷的保護作用

李 清 羅向紅 高美玲 楊亞婷 王賢裕

湖北醫藥學院附屬太和醫院麻醉科，湖北十堰 442000

體外循環（CPB）圍術期發生的全身炎癥反應、器官缺氧缺血再灌注、微氣栓血栓栓塞、體溫變化及氧合失衡等在術后的組織損傷及器官功能失調中起重要作用，尤其腦損傷對心臟手術患者術后神經系統功能恢復有重要影響。 因此CPB 期間的腦保護一直是研究者探討的熱點。本研究通過監測腦損傷標志蛋白S100β 蛋白和神經元性烯醇化酶（NSE）的圍術期動態變化[1-2]，探討異丙酚和氯胺酮對體外循環心臟直視手術的腦保護作用，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年11 月～2013 年8 月湖北醫藥學院附屬太和醫院（以下簡稱“我院”）收治的擬擇期行CPB心內直視手術患者90 例，包括房間隔缺損、室間隔缺損、風濕性心瓣膜病等，年齡18～50 歲，男39 例，女51 例，心功能Ⅱ～Ⅲ級，ASAⅡ～Ⅲ級，無腦血管、糖尿病病史，肝腎功能未見異常。有高血壓的患者15 例術前控制血壓在正常范圍。 剔除術前患腦血管病變、出凝血功能障礙以及CPB 時間超過150 min 者。所有入組患者在研究過程中均接受常規治療，本研究均經我院倫理委員會通過，家屬均知情同意并簽署知情同意書。將90 例CPB 心內直視手術患者隨機分為三組，每組30 例。 A 組為對照組，B 組和C 組為實驗組，A 組常規CPB，不行氯胺酮/異丙酚持續靜脈端輸注，B 組在CPB 期間氯胺酮/異丙酚1∶1 混合1 mg/（kg·h）微泵持續靜脈端輸注，C 組在CPB 期間氯胺酮/異丙酚1∶1混合2 mg/（kg·h）微泵持續靜脈端輸注。

1.2 麻醉方法

麻醉前30 min 肌注嗎啡0.15 mg/kg、東莨菪堿0.03 mg/kg。麻醉誘導靜脈咪達唑侖0.1～0.3 mg/kg，芬太尼10～15 μg/kg，維庫溴銨0.10～0.15 mg/kg。麻醉誘導后，常規橈動脈、右頸內靜脈穿刺球部置管，用于監測平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）和采集血液標本，同時處理組患者行左頸內靜脈穿刺逆行置管至球部采集腦靜脈血標本。 麻醉維持以芬太尼10～20 μg/（kg·h），維庫溴銨0.08～0.10 mg/（kg·h），輔以異氟醚1.0%～1.5%吸入，必要時追加咪達唑侖維持麻醉深度。德國進口體外循環機，西京鼓泡式氧合器，中度血液稀釋（Hb 7～9 g/L），采用非搏動性灌注，淺低溫鼻咽溫（28～32℃），CPB 過程中MAP 維持在60～80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體外循環機的灌注流量50～80 mL/（kg·min），冷晶停跳液（托馬液）加局部低溫保護心肌。 開放主動脈后酌情用多巴胺3～8 μg（/kg·min）及硝普鈉適量維持循環穩定。 術中常規監測患者的心電圖（ECG）、CVP、MAP、呼末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）、溫度（T）、尿量及動脈血氣分析等參數。

1.3 觀察指標

所有患者均在麻醉誘導后（TS1），CPB 結束后1 h（TS2）、24 h（TS3）、48 h（TS4）4 個時點各取頸內靜脈血3 mL備檢S100β 蛋白；在麻醉誘導后（TN1），CPB 結束后24 h（TN2）、48 h（TN3）、72 h（TN4）各取頸內靜脈血3 mL備檢NSE。 S100β 蛋白與NSE 均采用酶聯免疫法測定。 所有病例均在麻醉誘導后（T1）、CPB 開始后5 min（T2）、CPB 低溫穩定期鼻咽溫（28～32℃）（T3）、復溫至鼻咽溫34℃（T4）及停CPB 后5 min（T5）5 個時點取頸內靜脈血測定頸內靜脈氧飽和度（SjvO2）。 血氣分析結果均不以體溫校正（α-穩態處理）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 15.0 軟件分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

90 例CPB 心內直視手術患者的年齡、體重、術前射血分數、CPB 時間、主動脈阻斷時間、最低鼻咽溫、平均灌注壓差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。 所有病例術后均痊愈出院。

2.2 三組各時間點S100β 蛋白和NSE 濃度變化比較

所有患者的血清S100β 蛋白值均在TS2升高，TS3回至基礎值；血清NSE 值均在TN2升高，TN4回復基礎值。與A 組比較，B 組和C 組TS2的血清S100β 蛋白值[（3.97±0.65）、（2.78±0.10）μg/L] 及TN2的血清NSE 值[（9.73±1.57）、（8.36±1.67）μg/L] 差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。 C 組與B 組相比，患者TS2血清S100β蛋白及TN2血清NSE 水平差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2、3。 氯胺酮/異丙酚的劑量與TS2血清S100β 蛋白值呈負相關，相關系數r = -0.613，與TN2血清NSE值呈負相關，相關系數r = -0.519；與TS3血清S100β蛋白值及TN4血清NSE 值無相關性。

表1 三組一般資料比較（±s）

表1 三組一般資料比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

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表2 三組各時間點S100β 蛋白濃度變化比較（μg/L，±s）

表2 三組各時間點S100β 蛋白濃度變化比較（μg/L，±s）

注：與A 組比較，*P ＜0.01；與B 組比較，#P ＜0.05

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表3 三組各時間點神經元性烯醇化酶濃度變化比較（μg/L，±s）

表3 三組各時間點神經元性烯醇化酶濃度變化比較（μg/L，±s）

注：與A 組比較，*P ＜0.01；與B 組比較，#P ＜0.05

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2.3 三組患者各時間點SjvO2 變化比較

90 例患 者的SjvO2在T2～3升 高，T4時輕 度 降 低，T5回復基礎值。 A 組與B、C 組比較，T3[B 組：（88.7±6.2）%；C 組：（89.8±7.5）%]、T4[B 組：（67.6±3.9）%；C 組：（69.3±4.3）%]SjvO2值差異有統計學意義（P ＜0.05），其他各時點組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05），C 組與B 組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。所有患者均無永久性中樞神經系統功能障礙。

表4 三組各時間點頸內靜脈氧飽和度變化情況（%，±s）

表4 三組各時間點頸內靜脈氧飽和度變化情況（%，±s）

注：與A 組比較，#P ＜0.05

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3 討論

CPB 下心臟直視手術的主要并發癥之一，其原因有CPB 圍術期發生的全身炎性反應、缺氧缺血再灌注損傷、微血栓栓塞及氧合失衡等。 其中腦缺氧缺血再灌注損傷和氧合失衡是體外循環腦損傷的關鍵因素。 研究發現，在體外循環下心臟直視手術麻醉中選用合適的麻醉藥和麻醉方案有利于腦保護[3-4]。異丙酚和氯胺酮是臨床常用的靜脈全麻藥，研究表明異丙酚可抑制腦代謝和鈣離子內流，減少興奮性氨基酸毒性和自由基產生而達到保護腦作用；氯胺酮通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA 受體）而阻斷與之相藕聯的Ca2+通道，降低谷氨酸的興奮性細胞毒性而減輕缺血缺氧性損害而發揮腦保護作用[5-6]。但目前異丙酚和氯胺酮對體外循環心臟直視手術中的腦保護作用尚未定論[7]。

S100β 蛋白主要存在于中樞神經系統的神經膠質細胞中，正常成人血清中檢測不到S100β 蛋白的存在，當腦細胞損傷時（腦外傷、蛛網膜下腔出血、腦卒中及體外循環等），S100β 蛋白被釋放至腦脊液和血液中，導致血清及腦脊液中S100β 蛋白濃度升高，超過0.5 μg/L 時即有病理意義，它主要反映神經膠質細胞的損傷程度[8]。 血清和腦脊液中S100β 蛋白濃度變化是判斷神經系統損傷程度及評價各種腦保護措施的效果特異性指標[9-11]。 NSE 是存在于神經元的糖酵解途徑關鍵酶，神經元損傷時被釋放至腦脊液和血液中，腦脊液和血清中NSE 的變化是反映神經元損傷程度的標志物，而神經膠質細胞的損傷對其影響甚微[11]。S100B 蛋白和NSE 聯合監測心臟術后患者，可敏感地檢測出臨床上檢查不出的輕度腦損害[10]。 本實驗中所有患者S100β 蛋白在TS2升高，NSE 在TN2升高，B 組和C 組TS2的血清S100β 蛋白值及TN2的血清NSE 值比A 組統計學降低。 表明CPB 引起一定程度的腦損傷，圍手術麻醉期異丙酚和氯胺酮持續靜脈端輸注可減輕這種腦損傷，對CPB 期間的腦保護具有重要意義。

CPB 心臟直視手術的腦損傷主要與CPB 期間非搏動性血流、心臟房室腔和主動脈及人工心肺裝置等形成的微氣栓血栓栓塞，導致局部腦組織缺血缺氧性損傷和缺血再灌注后氧自由基大量產生釋放及細胞內鈣超負荷，興奮性神經遞質及γ-氨基丁酸（GABA）等抑制性神經遞質的作用，引起一系列級聯反應參與細胞損傷過程[12]。 谷氨酸是這些級聯反應的重要啟動因子之一，在谷氨酸誘導的多途徑級聯反應中，NMDA受體過度被激活起著重要的作用[13]。 臨床上常用的靜脈麻醉藥氯氨酮與異丙酚均是NMDA 受體直接或間接非競爭性拮抗劑，研究發現氯胺酮和異丙酚均具有抑制興奮性氨基酸產生和釋放的保護作用，降低大鼠腦內天冬氨酸、谷氨酸及甘氨酸三種興奮性氨基酸含量，抑制Ca2+內流，促進線粒體能量代謝恢復，從而減輕神經細胞急性水腫。 臨床研究表明，在腦外傷手術中異丙酚和氯胺酮靜脈復合麻醉不升高ICP，同時對腦代謝有明顯抑制作用[14]。 腦缺血再灌注損傷引起能量代謝障礙、氨基酸釋放等一系列生化級聯反應在缺血后數秒或數分鐘內既開始，氧自由基在再灌注后爆發形成。氯胺酮對腦缺血再灌注損傷的防治機制是與NMDA 受體通道復合物的苯環己哌啶調節位點（PCP）結合而阻斷NMDA 受體反應，減少NMDA 受體介導的Ca2+內流從而抑制了細胞內Ca2+超載，并抑制缺血ATP 快速耗竭，維持線粒體膜的穩定，統計學減輕NMDA 受體過度激活所致的氧自由基損傷[12,15]。異丙酚腦保護作用機制是與GBAAA 受體的BD 識別位點結合，激動GABAA 受體產生抑制性突觸后電流抑制Glu 受體激活，使突觸后膜超極化，減少興奮性氨基酸釋放，并間接抑制NMDA 受體的激活，從而減輕腦缺血缺氧性損傷[13,16]，其腦保護作用包括：①清除自由基抑制脂質過氧化作用；②統計學降低腦葡萄糖代謝和氧代謝率；③抑制興奮性氨基酸的產生和釋放；④降低顱內壓。 本研究基于氯胺酮和異丙酚各自的藥理特性， 將二者聯合應用于CPB 心臟直視手術，取長補短優勢互補，發揮更強的腦保護效應，本研究結果發現，圍術期氯胺酮和異丙酚能顯著降低腦損傷患者血清S100β 蛋白和NSE 濃度，其作用效應有劑量依賴性，相比，B 和C 組T3～4期SjvO2值與A 組比較明顯升高，表明異丙酚和氯胺酮持續靜脈端輸注能降低體外循環心臟直視手術中的腦代謝和氧耗量，對CPB心臟直視手術患者圍術期有顯著的腦保護效應。

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