慢性胰腺炎繼發膽總管狹窄診治進展

杜婷婷 胡良皞 廖專 李兆申

膽總管狹窄(common bile duct stricture, CBDS)為慢性胰腺炎(CP)的常見并發癥，可導致肝功能異常、膽管炎等，嚴重時可進展為膽汁性肝硬化，內鏡介入和開腹手術為主要治療方式。內鏡介入目前已成為臨床一線治療手段，手術主要適用于無法排除腫瘤和內鏡治療失敗的患者。本文從CP繼發CBDS的臨床特征、自然病程、治療方案選擇及臨床療效等方面做一綜述。

一、臨床特征

CP繼發CBDS的發病率為3%～46%，平均6%[1]。80%～90%人群膽總管在進入十二指腸前穿越胰腺背側[2-3]，當胰頭發生病變擠壓膽管時，可造成CBDS。病因主要包括胰腺炎性水腫的壓迫，胰頭部腫塊(纖維化、鈣化、腫瘤)以及胰腺假性囊腫壓迫[1]。

大多數CBDS無臨床癥狀，或僅表現為輕度肝功能異常，11%～17% CBDS患者可表現為腹痛[4]，但其機制尚不明確[5-6]。在實驗室檢查中，ALP的增高最為常見[5]，黃疸的發生率為30%～50%[4,7]，由于病因不同，可分為一過性、復發性及持續性黃疸[8]。一過性黃疸主要見于急性炎癥水腫期，待水腫消退后黃疸減輕；復發性黃疸由于其反復發作可進展為持續性黃疸，主要與胰頭部的纖維化及鈣化相關[9-10]。膽管炎的發生率約為10%[3,11]，臨床嚴重程度也表現不一，嚴重者可出現敗血癥[12]。繼發膽汁性肝硬化發生率在已有文獻報道中的差異較大，發生率為0～50%。Frey等[3]通過既往文獻的系統評價，得出繼發性膽汁性肝硬化的發生率約為7.3%。

影像學診斷中，超聲對CBDS的檢出率約為80%[13]，而CT、MRCP能夠準確地顯示胰腺實質和胰膽管形態等，ERCP和PTC可進一步顯示管腔形態，并可行組織活檢。Caroli等[14]通過膽管造影的形態將CBDS分為5型：Ⅰ型：胰后段CBDS長度>2 cm；Ⅱ型：膽總管擴張，Oddi括約肌狹窄<2 cm；Ⅲ型：葫蘆狀狹窄；Ⅳ型：囊腫和(或)癌癥征象狹窄；Ⅴ型：胰腺癌。其中Ⅰ型和Ⅲ型在CP患者中最為常見[15-16]。

目前關于CP繼發CBDS的自然病程研究較少，對于病程中何時會發生CBDS及其主要臨床癥狀尚不明確；CBDS與CP癌變及膽管癌之間的相關性也無相關報道。

二、治療方式

臨床確診后，需要結合患者的臨床癥狀以及影像學表現制定治療方案。目前非手術治療主要適用于無癥狀的患者、腹痛不伴有黃疸或一過性黃疸的患者，同時須定期復查。

行內鏡或手術治療的CBDS主要包括以下幾種情況：黃疸持續不退或膽管炎；活檢存在繼發性膽汁性肝硬化；膽總管進行性狹窄；ALP高于正常值3倍以上超過1個月[3,17-18]。

內鏡與手術治療各有其優缺點。內鏡治療操作便捷，創傷小，并發癥發生率低，且適用于伴有慢性肝病或營養不良等存在手術禁忌的患者，但其遠期療效不確切；手術治療遠期成功率較高，并且能同時處理胰腺病變，但手術方式復雜，創傷大，術后短期及遠期并發癥多，因此在兩者的選擇上常存在一定的爭議。

1．內鏡治療：十二指腸乳頭括約肌切開術(EST)可解決括約肌狹窄造成的膽總管、胰管遠端狹窄。Ewald等[19]對60例十二指腸壺腹部狹窄的患者行EST治療,隨訪3年發現80% 的患者腹痛癥狀有不同程度的緩解,同時肝功能和胰腺外分泌功能也有所改善。

膽管支架植入是目前治療CP繼發CBDS不可或缺的步驟，包括單根塑料支架、多根塑料支架以及金屬支架植入等。

單根塑料支架植入治療CP繼發CBDS開展較早，短期效果較好，但遠期效果并不理想，除支架堵塞和移位外，膽管炎發生率也較高，支架取出后的再狹窄率可高達72%～90%[20]。

為克服單根支架植入的缺點，有學者提出使用多根支架植入治療。Catalano等[21]比較了單根(34例)與多根(12例)支架植入治療療效，單根支架治療組放置10 F支架，3～6個月更換一次(平均治療12個月)，只有8例患者(24%)成功解決狹窄，且膽總管的直徑沒有變化，有4例患者發生膽管炎，在后續4.2年的隨訪中，3例(8.9%)死于肝臟并發癥，4(12%)例失訪，14例(41%)接受了外科手術，剩下的13例(38%)均再次行內鏡治療；多根支架治療組同時置入4～5根支架，每3個月更換(平均治療14個月)，有11例患者(92%)成功解決狹窄，狹窄段直徑平均擴張1～3 mm，無膽管炎發生，在后續3.9年的隨訪中，11例(92%)患者未再出現臨床癥狀。多根支架的通暢率及再狹窄情況優于單根支架。

對于塑料支架植入治療良性膽道狹窄究竟需要保留多久，以及更換支架時間至今無統一標準。多數研究認為，建議保留12個月，至少放置6個月；通常3～6個月應更換支架，如果12個月未更換，發生阻塞導致黃疸或膽管炎的比例可高達70%[22]。但是也有學者認為，只要不出現梗阻癥狀，支架可以不用更換[23]。

近10年來金屬式自膨支架逐漸應用于臨床，包括裸支架和覆膜支架。由于金屬支架擴張直徑可達10 mm以上，因此發生阻塞時間長于塑料支架，引流的效果也要優于塑料支架，且不易移位，顯著減少治療次數。van Berkel等[24]報道，金屬支架植入第33個月時的引流通暢率為75%，平均通暢時間為60個月。Tringali等[25]發現覆膜支架通暢時間平均是35個月，裸支架平均通暢時間為61個月。

早期的裸支架存在一些明顯的缺點，包括刺激膽管壁引起慢性炎癥，促進黏膜增生形成肉芽組織，導致膽管再狹窄；并且裸支架置入后不易取出，影響內鏡治療失敗后外科手術。由于這些缺點，使得裸支架在良性膽道狹窄上的應用較為局限。近幾年，覆膜支架越來越多地應用于臨床，它減少了膽管上皮增生，易于取出。現有研究表明，在膽管狹窄處臨時置入覆膜支架是一種更為有效的治療策略，可能比放置多根塑料支架更經濟。覆膜支架在增加可移除性的同時，也增加了移位風險。為了解決這一問題，Perri等[26]設計了有喇叭口的覆膜支架。目前在裸支架的研究中，對于療效、移位率及并發癥率報道差異較大。有研究者提出覆膜支架能夠有效地解決良性膽道狹窄，支架也能順利地取出；但也有覆膜與支架分離，組織增生嵌入支架以及支架取出過程中斷裂的案例。已有的研究中暫無覆膜支架與多根支架或手術治療的對照研究。因此歐洲內鏡協會制定的指南中建議多根塑料支架置換，治療時間為12個月[27]。

2．手術治療：手術為傳統治療方法，遠期治療效果確切，目前主要適用于無法排除胰腺癌及內鏡治療失敗的患者。膽總管十二指腸吻合術及膽管空腸Roux-en-Y吻合術能夠有效地解決梗阻，失敗率僅為2.5%和2.3%，是目前主要選擇的術式[4,28]。膽囊空腸吻合術雖然術式簡單，膽道重建容易，但是其遠期失敗率高達23%[11]。膽總管十二指腸吻合術由于盲端綜合征發生率高[6]，所以目前更傾向于膽管空腸Roux-en-Y吻合術，且該術式尤其適用于同時伴有胰管囊腫需要引流的患者。當出現黃疸及胰頭部炎性腫塊時，則優先選擇行改良的Frey術[29]。胰頭剜除術可減輕胰腺對膽道的壓力[30]，如果考慮施行該術式后效果不佳，尤其對于那些膽管明顯擴張的患者，行端端膽管空腸Roux-en-Y吻合術是較好的選擇。另一種可替代Frey術的為保留十二指腸的胰頭切除術[31]，但如果存在惡性傾向，則強烈推薦行標準的或保留幽門的胰十二指腸切除術。

手術與內鏡治療各有其優勢。最近Regimbeau等[32]通過比較手術及內鏡治療療效發現，對于CP繼發的CBDS，手術治療的遠期療效高于內鏡治療，3次以上的內鏡治療后再行內鏡治療成功率較低，且前期的內鏡治療不會影響隨后的手術療效，因此作者建議內鏡可作為CP并發CBDS的初始治療方案。至少12個月的支架治療或3次內鏡治療后應對患者病情進行評估，如果狹窄尚未解除，應考慮手術治療，對于那些伴發有胰頭部腫塊的患者，應首先考慮手術治療。

CP繼發CBDS的患病人數少，臨床研究樣本量較小，自然病程不清，治療方法選擇困難，臨床預后不明，因此在該領域的研究需進一步深入，最終制定國內外同行認可的的診治流程。

參 考 文 獻

[1] Abdallah AA, Krige JE, Borman PC. Biliary tract obstruction in chronic pancreatitis[J]. HPB(Oxford),2007, 9(6):421-428.

[2] Schloseser W, Siech M, Gorich J, et al. Common bile duct stenosis in complicated chronic pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2001,36(2):214-219.

[3] Frey CF, Suzuki M, Isaji S. Treatment of chronic pancreatitis complicated by obstruction of the common bile duct or duodenum[J]. World J Surg, 1990,14(1):90-101.

[4] Kalvaria I, Bornman PC, Marks IN, et al. The spectrum and natural history of common bile duct stenosis in chronic alcohol induced pancreatitis[J]. Ann Surg, 1989,210(5):608-613.

[5] Stabile BE, Wilson SE, Passaro E Jr, et al. Stricture of the common bile duct from chronic pancreatitis[J]. Surg Gynaecol Obstet, 1987,165(2):121-126.

[6] Huizinga WK, Thompson SR, Spitaels JM, et al. Chronic pancreatitis with biliary obstruction[J]. Ann R Coll Surg Engl, 1992,74(2):119-123.

[7] Sarles H, Sahel J. Cholestasis and lesions of the biliary tract in chronic pancreatitis[J]. Gut, 1978,19(9):851-857.

[8] Segal I, Lawson H, Rabinowitz B, et al. Chronic pancreatitis and the hepatobiliary system[J]. Am J Gastroenterol, 1982,77:867-874.

[9] Littenberg G, Afroudakis A, Kaplowitz N. Common bile duct stenosis from chronic pancreatitis: a clinical and pathologic spectrum[J]. Medicine(Baltimore), 1979, 58(6):385-412.

[10] Gremillion DE Jr, Johnson LF, Cammere RC, et al. Biliary obstruction: a complication of chronic pancreatitis diagnosed by endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)[J]. Dig Dis Sci, 1979,24(2):145-149.

[11] Vijungco JD, Prinz RA. Management of biliary and duodenal complications of chronic pancreatitis[J]. World J Surg, 2003,27(11):1258-1270.

[12] Gregg JA, Carr-Locke DL, Gallagher MM. Importance of common bile duct strictures associated with chronic pancreatitis. Diagnosis by endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J]. Am J Surg, 1981, 141(2):199-203.

[13] Amouyal P, Amouyal G, Mompoint D, et al. Endosonography: promising method for the diagnosis of extrahepatic cholestasis[J]. Lancet, 1982, 2(8673):1195-1197.

[14] Caroli J, Nora J. L′hepato-choledoque dans les pancreatitis.Ille Congres Europeen des Societes Nationales de Gastro-enterologie[J]. Bologne.1952.

[15] Sachs MD, Partington PF. Cholangiographic diagnosis of pancreatitis[J]. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med, 1956,76(1):32-38.

[16] Sarles H, Sarles J, Guien C. Etude des voies biliares et pancreatiques au cours des pancreatitis chroniques[J]. Archives des Maladies de l′Appareil Digestif et des Maladies de la Nutrition, 1958,47:664-83.

[17] Arslanlar S, Jain R. Benign biliary stricture related to chronic pancreatitis:balloons, stent, or surgery[J].Curr Treat Options Gastroenterol, 2007,10(5):369-375.

[18] Abdel Aziz AM, Lehman GA. Current treatment options for chronic pancreatitis[J]. Curr Treat Options Gastroenterol,2007,10(5):355-368.

[19] Ewald N, Marzeion AM, Bretzel RG, et al. Endoscopic sphincterotomy in patients with stenosis of ampulla of Vater: three-year follow-up of exocrine pancreatic function and clinical symptoms[J]. World J Gastroenterol, 2007,13(6): 901-905.

[20] Matlock J，Freeman ML.Endoscopic therapy of benign biliary strictures[J].Rev Gastroenterol Disord, 2005, 5(4):206-214 .

[21] Catalano MF, Linder JD, George S, et al. Treatment of symptomatic distal common bile duct stenosis secondary to chronic pancreatitis: compar-ison of single vs. multiple simultaneous stents[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 60(5):945-952.

[22] Bergman JJ，Burgemeister L，Bruno MJ，et al. Long-term follow-up after biliarv stent placement for postoperative bile duct stenosis[J].Gastrointest Endosc, 2001,54(2):154-161.

[23] De Masi E Fiori E，Lamazza A，Ansali A，et al．Endoscopy in the treatment of benign biliary strictures[J]．Ital J Gastroenterol Hepatol, 1998, 30(1):91-95.

[24] van Berkel AM， Cahen DL，van Westerloo DJ，et aI．Self-expanding metal stents in benign biliary strictures due to chronic pancreatitis[J]. Endoscopy，2004,36(5):381-384.

[25] Tringali A，Matteo FD，Iacopini F，et al． Common bile duct strictures due to chronic pancreatitis managed by self-expandable metal stents(SMES)：results of a long-term follow-up study[J].Gastrointest Endosc，2005,61：AB220.

[26] Perri V, koski I,Tringali A, et al.Fully covered self-expandable metal stents in biliary strictures caused by chronic pancreatitis not responding to plastic stenting:a prospective study with 2 years of follow-up[J]. Gastrointest Endosc,2012,75(6):1271-1277.

[27] Dumonceau JM，Delhaye M，Tringali A, et al.Endoscopic treatment of chronic pancreaatitis：European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE)Clinical Guideline[J].Endoscopy, 2012, 44(8):784-800.

[28] Aranha GV, Prinz RA, Freeark RJ, et al. The spectrum of biliary tract obstruction from chronic pancreatitis[J]. Arch Surg, 1984,119(5):595-600.

[29] Frey CF, Smith GJ. Description and rationale for a new operation for chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 1987,2(6):701-705.

[30] Frey C, Mikura K. Local resection of the head of the pancreas combined with longitudinal pancreaticojejunostomy in the management of patients with chronic pancreatitis[J]. Ann Surg, 1994,220(4):492-507.

[31] Beger H, Imaizumi T. Duodenum preserving head resection in chronic pancreatitis[J]. J Hepatobil Pancreat Surg, 1995,2:13-18.

[32] Regimbeau JM，Fuks D, Bartoli E, et al. A comparative study of surgery and endoscopy for the treatment of bile duct stricture in patients with chronic pancreatitis[J].Surg Endosc,2012,26(10):2902-2908.