重癥急性胰腺炎合并胃腸功能障礙的機制研究及診治現狀

劉麗蕾 王湘英

重癥急性胰腺炎(SAP)患者常發生胃腸動力障礙及胃腸黏膜屏障功能損害。胃腸動力障礙早期表現為胃排空減慢、十二指腸運動遲緩和麻痹性腸梗阻等[1]。既往多項研究證實SAP的嚴重程度及預后與早期胃腸功能障礙的程度密不可分，盡早恢復胃腸運動是阻止SAP病程危重演變的關鍵[2-3]。

一、病理生理學改變

腸道除了消化吸收營養功能外,還是一個獨特的免疫器官,其免疫防御機制包括蠕動的驅除作用以及黏膜和黏液的機械屏障作用，腸道黏膜上還分布有豐富的sIgA、淋巴細胞等。腸蠕動對維持胃腸道的微生態平衡起著核心作用。腸道動力障礙是促使SAP病情惡化及死亡的重要原因。一方面，SAP本身可導致高代謝及高動力狀態，能量及蛋白質代謝消耗增加，若胃腸道不能充分消化并吸收食物，可導致嚴重營養不良。另一方面，胃腸蠕動減弱或消失，腸道細菌的過度繁殖造成菌群失調，腸道去污能力減弱，腸道內細菌和毒素排泄障礙，加重胃腸道屏障功能損害，促使細菌的易位和毒素的吸收，形成菌血癥。后者通過多個途徑作用于腸道使腸的動力進一步降低, 甚至發生中毒性腸麻痹，最終引起SIRS及MODS的發生[4]。

改善胃腸動力可使腸腔內壓力下降，胃腸道供血及組織微循環得以改善，減輕缺血、缺氧對胃腸黏膜的機械性損傷，同時避免了缺血再灌注時大量氧自由基對細胞膜的損害作用；維持正常的腸道微環境，抑制菌群失調，防止細菌及毒素易位，預防SAP合并的胰腺、胰周感染；腸道S-IgA的合成和釋放能力增加，提高了黏膜免疫力[5]。再則，早期腸功能的恢復為腸內營養提供基礎條件。因此控制SAP時腸道衰竭的發生對阻止疾病發展，改善SAP患者預后至關重要。

二、發病機制

SAP發生胃腸動力障礙是多種因素綜合作用的結果。一般來說，胃腸動力主要受神經和內分泌兩方面調節。此外，炎癥狀態下免疫系統激活，釋放大量炎癥遞質參與了胃腸動力障礙的發生、發展過程。胰腺或后腹膜炎癥是疾病早期最明顯的原因[6]。對SAP合并胃腸動力障礙的機制研究包括炎癥遞質、胃腸激素分泌紊亂、PAAF的影響、微循環障礙、消化道Cajal間質細胞缺失、神經肌肉系統功能改變等方面[6-7]。

1．炎性因子：大量文獻報道胃腸運動功能障礙與炎性細胞因子IL-1、IL-6及TNF-α密切相關。Hierholzer等[8]報道，炎性細胞浸潤小腸肌層后，伴隨IL-6和粒細胞集落刺激因子的產生，腸道運動功能減弱。Natale等[9]發現，給予大鼠IL-1、IL-6 時可引起大鼠結腸黏膜離子轉運參數變化，影響結腸運動的生理模式和傳感反射，使神經傳遞發生改變，平滑肌直接的收縮反應減少，從而引起結腸運轉功能障礙。耿東華等[10]報道，急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠腸血流量減少與血清IL-1β的升高同步發生，IL-lβ通過調控炎性遞質引起血管痙攣、白細胞與血小板聚集、血栓形成以及損傷血管內皮細胞而加重腸缺血，造成細胞代謝障礙，ATP酶活性降低及腸黏膜結構破壞，此時腸黏膜上皮細胞再生減慢或停止，黏膜萎縮，絨毛壞死，上皮細胞與固有層分離或脫落，胃腸平滑肌電生理紊亂。Ohama等[11]證實IL-1β對腸道平滑肌收縮具有長期抑制效應，此種抑制效應是通過影響肌球蛋白球蛋白磷酸酶的非催化亞基(MYPT-1)及磷酸酶抑制蛋白-17(CPI-17)的磷酸化水平來實現的。進一步的研究發現TNF-α是介導IL-1β抑制CPI-17表達及磷酸化的關鍵因子，包括IL-1β在內的其他致炎因子均通過TNF-α的上調來抑制胃腸道平滑肌收縮。TNF-α和IL-1又可引起一氧化氮合成酶活性增強，產生NO舒張平滑肌導致胃腸動力異常。

2．胃腸激素：胃腸激素是由胃腸道黏膜上散在分布的內分泌細胞分泌的高效能生物活性物質，是胃腸動力的主要調控因素，其主要功能是與神經系統一起通過旁分泌、自分泌、神經分泌等方式，共同作用于胃腸道的平滑肌細胞、神經細胞和內分泌細胞，調節消化器官的分泌、運動和吸收，使之成為一個協調的整體[12]。胃腸激素的作用途徑包括通過血液循環以內分泌形式直接作用于胃腸平滑肌細胞相應受體參與調控；經神經途徑，以神經遞質或神經調質形式作用于中樞神經系統或腸神經系統，參與調控。作用方式包括蠕動的調節；消化間期移行性復合運動波(MMC)調節；胃腸平滑肌活動調節；胃腸括約肌調節[13]。

Wang等[7]發現胰腺炎患者全結腸及各節段結腸(主要是左和右半結腸)運輸時間均較健康對照組明顯延長，且兩組的血清促胃動素(MTL)、血管活性腸肽(VIP)和膽囊收縮素(CCK)的濃度有顯著差異，因此認為SAP患者常存在胃腸動力障礙。其機制可能是胃腸激素變化的綜合效應導致全結腸轉運過程減慢，最終發生胃腸動力紊亂。MTL主要由十二指腸和近端空腸黏膜內的M細胞分泌，可興奮胃和小腸平滑肌細胞膜上的胃動素受體，收縮平滑肌。MTL還可通過神經途徑起作用。最新研究證明，胃動素受體廣泛表達于人十二指腸和結腸內的神經元。MTL可先作用于迷走神經上的受體，由迷走傳入神經傳送到下丘腦,通過翻譯和整合再下傳到迷走神經，促進乙酰膽堿釋放介導興奮運動神經元，啟動消化間期移行性復合運動(MMC)，從而實現對胃腸道的各種生理活動的調節[14]。將MTL灌注于清醒狗局部空腸動脈，可引起MMCⅢ相收縮，抗MTL血清可阻斷這一作用[15]。Jonsson等[16]報道胃排空延遲患者，MMCⅢ期減少或缺失；各時相血漿胃動素水平均明顯低于正常并缺乏胃動素分泌高峰。VIP主要由胰腺、腸道NANC神經元釋放，存在于黏膜下及肌間神經叢，是抑制胃腸運動的主要神經遞質之一，在胃腸道含量最高。它具有松弛消化道括約肌、抑制胃排空、抑制小腸運動、參與胃放射性松弛和結腸擴張的作用[17]。小劑量VIP能顯著改善ANP大鼠腸微循環血量，降低血清TNF-α、IL-1β水平，減輕腸黏膜損傷[18]；VIP濃度在500 pmol·kg-1·min-1以上可以明顯抑制MMC，而VIP抗體能阻斷電刺激和迷走神經反射所引起的胃肌條收縮；再次，VlP對胃腸動力的作用還涉及腸肌層和黏膜下層的神經元，導致縱行平滑肌收縮增加。VIP抑制胃腸動力的作用可能是通過刺激Ca2+的轉運實現的[19]。Wang等[20]使用傳統針灸方法可使急性胰腺炎患者結腸轉運時間縮短，其機制與降低血漿VIP濃度有關。

另外，近10年來發現胃泌素、膽囊收縮素、內皮素、P物質及生長激素等胃腸道激素與胃腸道運動功能的紊亂密切相關，然而其具體機制尚不明確，還有待于深入研究探討。

3．一氧化氮：NO是一種抑制性NANC神經元傳遞介質，在一氧化氮合酶(NOS)介導下形成的。人體胃腸道組織中均有NOS的分布,在胃排空的腸壁機械感受器和化學感受器的反饋調控中發揮重要作用[21]。NO具有神經毒作用,過量的NO可上調cGMP水平,耗竭神經元細胞的能量儲備,造成肌間神經、黏膜下神經元損傷,使消化道的神經支配作用出現異常。NO能神經的紊亂可能造成正常興奮與抑制的失衡，導致胃腸動力異常，應用NOS抑制劑可消除壓力誘導的胃容受性舒張，說明NO能誘導胃腸道舒張，抑制胃的運動[22]。Wiest等[23]證實高濃度NO可抑制ATP 形成，促進氧自由基產生,增大腸上皮間隙,損害肌動蛋白骨架,導致胃腸收縮障礙及細菌易位。Barocelli等[24]通過夾閉及再開放小鼠腸系膜上動脈造成腸道的缺血再灌注損傷,發現胃及小腸蠕動明顯延長,同時伴隨NO 水平及中性粒細胞浸潤顯著上升。而iNOS 基因敲除的小鼠及應用選擇性iNOS抑制劑能預防缺血再灌注損傷引起的胃腸動力減慢。近年來的研究還進一步論證了NO在對MMC的調控中也起到極其重要作用。現已發現神經型的NOS在神經末梢中與VIP共存肌間神經叢和黏膜下神經叢。有學者認為神經活動中神經末梢釋放的NO刺激VIP的釋放, 表明VIP的釋放有賴于NO的形成[17,22,24]。

4．胰腺炎相關腹水：在膽石癥、酗酒、暴飲暴食等眾多誘因下通過胃酸、胃泌素和迷走神經的作用使胰腺分泌增加，同時十二指腸Oddis括約肌痙攣，胰管排泄不暢，胰管內壓增高致腺泡破裂，胰液溢出至腹腔，導致血管擴張、通透性增高，致腹腔臟器充血、水腫、滲出。另外，胰酶作用于組織細胞后的毒性產物諸如腫瘤壞死因子( TNF) 、白介素( IL) 等炎性細胞介質釋放入血擴張內臟毛細血管并損傷毛細血管內皮細胞導致血管通透性增加而引起液體滲漏到組織間隙即毛細血管滲漏綜合征(systemic cap illary leakage syndrome，SCLS)，促使血漿成分進入腹腔產生大量胰腺炎相關性腹水(pancreatitis associated ascetic fluid, PAAF)[25]。

腹水中含大量消化酶、血管活性物質、壞死組織及其崩解產物。腹腔內炎性滲液積聚、胃腸道及腹膜進行性水腫可導致麻痹性腸梗阻。另外，腹水中這些毒性物質可直接刺激腸系膜根部神經及胃腸道組織,加速腸上皮細胞凋亡，使胃腸黏膜通透性增加。PAAF還可導致腹內壓(IAP)急劇升高，甚至發生ACS，在腹腔內限制了腸道的運動導致腸內容物排出不暢，使腸系膜動脈、肝動脈、小腸黏膜、肝臟微循環及門靜脈血流均減少，胃腸黏膜和黏膜下低灌注及其后的再灌注損傷,導致組織氧張力降低、無氧代謝、酸中毒、氧自由基和細胞因子釋放,引起嚴重胃腸麻痹、腸動力障礙、腸梗阻，并造成多器官系統的進一步損害[26-27]，導致臨床上出現較劇烈的腹脹和腹痛癥狀，引起腸黏膜屏障破壞及胃腸動力障礙。胃腸動力障礙可加重腸屏障功能破壞，加重腸源性內毒素血癥，使全身炎癥反應失控[28]。PAAF除了對細胞的直接毒性作用外，還可干擾炎癥反應的內源性調控機制[25]。Wang等[29]證實，TNF-α、IL-6 mRNA在PAAF中過度表達，且與腹水中溶質的濃度呈劑量依賴性，表明PAAF通過干擾炎性反應和抗炎反應通路上調促炎因子，加劇了急性炎性反應。Ramudo等[30]認為，PAAF通過活化介導核因子-κB參與腺泡細胞分泌TNF-α。PAAF中的TNF-α、IL-1、IL-6還可作用于其血管內皮細胞，使其血栓調節蛋白活性降低，加重缺血和血栓形成,還激活炎性細胞，增加NO與氧自由基釋放，直接損傷腸黏膜。方向等[31]以PAAF誘導的SD大鼠腸損傷模型為研究對象,觀察到實驗組血清LPS、TNF-α、WBC，呼吸頻率,腸系膜淋巴結的細菌易位率，腸黏膜損傷程度均較對照組增高，ATP酶活性顯著降低。劉殿剛等[32]研究發現，PAAF直接作用于離體腸管，可明顯降低腸管的收縮幅度并抑制腸管的運動頻率,這種抑制強度與腹水所含溶質的濃度呈正相關；同時還看到反映肌電活動指標的慢波頻率和振幅明顯降低,慢波頻率紊亂發生的百分比明顯增加。PAAF注射入健康大鼠24 h后,小腸肌間神經叢和黏膜下層非腎上腺非膽堿能(NANC)神經元NOS表達增加、活性增強，進而產生大量NO，引起胃腸電生理紊亂，抑制胃腸運動。NOS抑制劑LNNA可逆轉20%的PAAF對腸管運動的抑制作用。

另外,神經、內分泌、炎癥因子可相互作用，促炎癥遞質與激素可雙向調節。一般情況下,激素與前炎癥遞質處于恰當的平衡中，當PAAF中的大量毒性物質吸收入血時平衡被打破, 引起激素水平異常, 激素與炎癥因子比率發生變化, 進而產生內分泌的抵抗，進一步改變激素水平。 同時激素變化也可以改變炎癥因子水平，內環境穩態發生改變[33]。

三、臨床診斷

對胃腸動力障礙患者的早期診斷將有益于SAP患者的臨床治療,提高SAP治愈率。胃動力檢測方法應盡可能合乎生理并具有非侵入性、無放射性、準確、可重復性好、容易操作、低成本等特點。目前在臨床上應用較多的方法有：(1)臨床癥狀觀察：SAP患者發生胃腸功能障礙時可在原發病的基礎上出現腹痛、腹脹、腹瀉或便秘、肛門排氣排便停止或減少、下消化道出血等，同時常伴有消化、吸收功能障礙，出現不能耐受腸內營養等癥狀。(2)體征監測：發生胃腸功能障礙的患者在早期便可出現消化道體征如腸鳴音減弱或消失等。楊廣印等[34]從藥效學方面證實了腸鳴音與胃腸運動的相關性，并認為腸鳴音是一種在自然條件下記錄胃腸運動的可行辦法。腸鳴音聽診具有無創傷、操作簡便、患者依從性好且不影響患者生理狀況的優點，是臨床和科研上常用的檢測胃腸動力的方法。(3)胃電描記：胃平滑肌始終存在電活動，控制胃平滑肌的收縮和舒張，了解胃電活動也是檢查胃運動功能的主要方法。上世紀50年代首次報道應用體表胃電記錄技術，即胃電圖(EGG)。它是一種非侵入性檢查方法，因操作簡單、準確性強、可重復性和易被接受而得到認可。其操作是將電極放置在患者上腹體表，記錄空腹和餐后的胃電慢波活動變化。(4)胃腸傳輸試驗：是應用于胃腸動力研究方面最經典的技術和方法。目前是通過口服一定數量的造影劑或不顯影的標志物后,以不同時間消化道內標志物的殘留數目或其半數排空時間反映胃腸排空情況。(5)腸道氣體定量分析(gas volume score,GVS)：將研究對象數字化X線平片輸入計算機，用圖像處理軟件(photoshop7.0)在左右髂前上嵴垂直相交于第10胸椎下緣水平線連接線、恥骨聯合上緣水平線形成的矩形框內，標出腸內氣體邊緣，計算氣體容積積分(GVS)，即腸氣范圍像素點占整個矩形框像素點的比例。AP早期可通過GVS測定發現麻痹性腸梗阻征象，即胃、小腸、結腸充氣，甚至腹部呈廣泛的透亮影，能客觀地對胃腸動力進行評估。同時，方便、快捷、費用低廉、非侵入性是其主要優點。

此外，還有超聲檢查、核素檢查、胃腸測壓、膠囊內鏡、乳果糖呼氫試驗等。這些方法還處于研究階段，臨床應用和推廣還有待進一步研究。

四、評分

胃腸功能對胰腺炎的影響在既往的多項研究中已被證實，然而對胃腸功能的評估尚缺乏一套完整的評分系統，從而限制了其在臨床研究中的發展。Sun等[35]根據Reintam的危重患者的胃腸功能衰竭評分(gastrointestinal failure，GIF)[4]為SAP患者設計了一套改良的胃腸功能衰竭評分(modified gastrointestinal failure score ，iGIF；表1)。改良的GIF評分能更好地評估SAP患者的胃腸功能，另外，GIF評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分的結合應用比某個單獨的評分系統能更有效地預測SAP的預后。

表1 改良的胃腸功能衰竭評分

五、治療

臨床發現胃腸道功能恢復越早的胰腺炎患者預后也越佳，腸道功能障礙的合理治療是改善AP預后的關鍵。

1．胃腸道促動力劑：(1)促進胃腸肌間神經叢乙酰膽堿釋放的藥物，如西沙必利；(2) 膽堿能擬似劑，如貝膽堿；(3)多巴胺受體阻滯劑，如嗎丁啉、胃復安；(4) 膽堿酯酶抑制劑，如新斯的明；(5)胃動素受體激動劑，如紅霉素及其衍生物；(6)生長抑素及其類似物，如奧曲肽。

2．針灸：針刺足三里等穴位可促進胃腸蠕動。王新宇等[36]將94例AP患者分為電針治療組(56例)和對照組(38例)，結果顯示電針能顯著增強AP患者的胃腸動力,但其改善AP胃腸動力紊亂的機制是否與對胃腸激素的調節有關尚不明確。

3．中藥療法：口服瀉下性藥物，如硫酸鎂、甘露酵及中藥大黃、芒硝等(清胰湯的主要成分亦為大黃)能明顯促進胃腸蠕動，是目前臨床較常用的方法。使用上述藥物灌腸后可促進結腸蠕動。侯冰宗等[37]將36例SAP患者隨機分為清胰湯灌腸組和對照組，發現兩組臨床指標及血清MTL、CCK、VIP濃度變化的比較有顯著性差異，清胰湯保留灌腸治療SAP的療效顯著， 其作用機制可能與調節機體中胃腸激素(MTL、CCK、VIP)的水平有關。

4．補充益生菌：補充外源性益生菌，能抑制腸道病源菌的生長，維護腸道菌群之間平衡并減少細菌易位,保護胃腸道黏膜屏障。Besselink等[38]設計的雙盲多中心隨機對照試驗將200名AP患者隨機分為益生菌組和安慰劑組，結果發現益生菌治療組的感染并發癥發生率較安慰劑組降低30%～50%。證實早期腸內應用益生菌可減少感染并發癥的發生率，控制全身炎癥反應。

5．適時腸內營養：SAP患者為避免刺激胰液分泌常需禁食，但長期胃腸外營養可損傷腸黏膜屏障功能, 誘發細菌易位,掌握好腸內營養時機對腸道功能恢復具有重要意義。目前主張早期腸內營養。腸黏膜的新陳代謝能量主要來源于腸道, 腸內營養不僅能滿足胰腺炎治療的生理要求而且能維持腸道的正常生理狀態，從而保護腸黏膜屏障, 防止細菌和內毒素易位。 Kaushik等[39]發現中遠端空腸置管給營養元素可避免刺激胰液分泌，起到更好的腸內營養的效果。

6．穿刺引流腹水：及時處理PAAF可以減少毒性物質的產生，從而減輕胃腸道損傷的程度。Delattre等[40]發現B超下腹腔置管引流能使SAP患者腹內壓明顯降低，胃腸道功能恢復時間縮短，且ARDS發生例數減少，因而住院時間較短，病死率也相對較未置管引流患者低。B超或CT引導下經皮置管引流術已成為治療SAP合并PAAF的微創治療代表[41]。局麻下腹腔置管引流操作簡便易行，相對于傳統開腹手術來說，創傷要小得多，可床旁進行，適應證及安全性廣，患者依從性好，幾乎適應于所有胰腺炎并腹水患者。

五、展望

胃腸動力障礙是SAP常見的臨床表現，糾正腸道功能障礙是治療SAP的重要環節，對SAP的病程和預后有著重要的影響。隨著研究的深入,引起胃腸動力障礙的機制逐步闡明，為臨床治療提供了更多的新思路。但具體到參與其中的細胞、分子及相互間的作用機制仍有許多不明確之處, 有待深入地研究與探討。有效改善胃腸動力可以促進疾病的恢復，但目前還沒找到一種特效療法，臨床上常多種方案聯合使用，目的是提高療效、減少并發癥、改善患者的預后。其治療方法尚有待進一步的臨床對照研究。

參 考 文 獻

[1] Seerden TC, De Man JG, Holzer P, et al. Experimental pancreatitis disturbs gastrointestinal and colonic motility in mice: effect of the prokinetic agent tegaserod. Neurogastroenterol Motil, 2007, 19(10): 856-864.

[2] Wang G, Wen J, Xu L, et al.Effect of enteral nutrition and ecoimmunonutrition on bacterial translocation and cytokine production in patients with severe acute pancreatitis. J Surg Res, 2013, 183(2):592-597.

[3] Reintam Blaser A, Poeze M, Malbrain ML, et al.Gastrointestinal symptoms during the first week of intensive care are associated with poor outcome: a prospective multicentre study. Intensive Care Med, 2013, 39(5): 899-909.

[4] Ohama T, Hori M, Ozaki H. Mechanism of abnormal intestinal motility in inflammatory bowel disease: how smooth muscle contraction is reduced? J Smooth Muscle Res, 2007, 43(2): 43-54.

[5] Herbert MK, Holzer P.Standardized concept for the treatment of gastrointestinal dysmotility in critically ill patients-current status and future options. Clin Nutr, 2008, 27(1): 25-41.

[6] 劉麗, 高峻,李兆申. 重癥急性胰腺炎時胃腸動力障礙機制的研究進展[J]. 中華胰腺病雜志, 2009, 9(1): 70-72.

[7] Wang X, Gong Z, Wu K, et al.Gastrointestinal dysmotility in patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18(1): 57-62.

[8] Hierholzer C, Kalff JC, Chakraborty A, et al. Impaired gut contractility following hemorrhagic shock is accompaied by IL-6 and G-CSF production and neutrophil infiltration. Dig Dis Sci, 2001, 46(2): 230-241.

[9] Natale L, Piepoli AL, De Salvia MA, et al. Interleukins 1 beta and 6 induce functional alteration of rat colonic motility: an in vitro study. Eur J Clin Invest, 2003, 33(8): 704-712.

[10] 耿東華，李勝軍，劉金鋼，等. 尿激酶對大鼠重癥急性胰腺炎腸道微循環障礙的作用[J]. 中國醫科大學學報, 2007, 36(5): 542-544.

[11] Ohama T, Hori M, Momotani E, et al. Intestinal inflammation downregulates smooth muscle CPI-17 through induction of TNF-alpha and causes motility disorders. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2007, 292(5): G1429-G1438.

[12] 盧義展,王湘英. 重癥急性胰腺炎胃腸動力變化機制的研究進展[J]. 中華肝膽外科雜志, 2010, 16(6): 476-480.

[13] Jonsson BH, Theorell T, Gotthard R, et al. Gastrin, cholecystokinin, and somatostatin in a laboratory experiment of patients with functional dyspepsia. Psychosom Med, 1998, 60(3): 331-337.

[14] Miyano Y, Sakata I, Kuroda K, et al. The role of the vagus nerve in the migrating motor complex and ghrelin-and motilin-induced gastric contraction in suncus. PLoS One, 2013, 8(5): e64777.

[15] 周呂. 電針胃經穴對狗胃腸移行性復合運動及腦腸肽釋放的作用. 科學通報, 2000, 45(22): 2419-2426.

[16] Jonsson BH, Uvras-Moberg K, Theorell T, et al. Gastrin, cholecystokinin, and somatostatin in a laboratory experiment of patients with functional dyspepsia[J]. Psychosom Med, 1998, 60(3): 331-337.

[17] Van Geldre LA, Lefebvre RA. Interaction of NO and VIP in gastrointestinal smooth muscle relaxation[J]. Curr Pharm Des, 2004, 10(20): 2483-2497.

[18] Zhongkai L, Jianxin Y, Weichang C. Vasoactive intestinal peptide promotes gut barrier function against severe acute pancreatitis[J]. Mol Biol Rep, 2012, 39(4): 3557-3563.

[19] Hagen BM, Bayguinov O, Sanders KM. VIP and PACAP regulate localized Ca2+transients via cAMP-dependent mechanism[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2006, 291(2): C375-C385.

[20] Wang XY, Shi X, He L. Effect of electroacupuncture on gastrointestinal dynamics in acute pancreatitis patients and its mechanism[J]. Zhen Ci Yan Jiu, 2007, 32(3): 199-202.

[21] 劉穎，林中，胡瓊花，等. 伴有胃腸動力障礙的重癥急性胰腺炎大鼠結腸腸肌間神經叢一氧化氮合成酶神經元的變化[J]. 第三軍醫大學學報, 2010, 32(3): 274-277.

[22] Lin Z, Liu Y, Zheng Q, et al. Increased proportion of nitric oxide synthase immunoreactive neurons in rat ileal myenteric ganglia after severe acute pancreatitis[J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11: 127.

[23] Wiest R, Cadelina G, Milstien S, et al.Bacterial translocation up-regulates GTP-cyclohydrolase I in mesenteric vasculature of cirrhotic rats[J]. Hepatology, 2003, 38(6): 1508-1515.

[24] Barocelli E, Baliabeni V, Ghizzardi P, et al. The selective inhibition of inducible nitric oxide synthase prevents intestinal ischemia-reperfusion injury in mice[J]. Nitric Oxide, 2006, 14(3): 212-218.

[25] Gutierrez PT, Foich-Puy E, Bulbera O, et al. Oxidised lipids present in ascitic fluid interfere with the regulation of the macrophages during acute pancreatitis, promoting an exacerbation of the inflammatory response[J]. Gut, 2008, 57(5): 642-648.

[26] Ke L, Ni HB, Sun JK, et al. Risk factors and outcome of intra-abdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis[J]. World J Surg, 2012, 36(1): 171-178.

[27] Ball CG, Kirkpatrick AW, McBeth P. The secondary abdominal compartment syndrome: not just another post-traumatic complication[J]. Can J Surg, 2008, 51(5): 399-405.

[28] Sugimoto M, Takada T, Yasuda H, et al. The lethal toxicity of pancreatic ascites fluid in severe acute necrotizing pancreatitis[J]. Hepatogastroenterology, 2006, 53(69): 442-446.

[29] Wang J, Xu P, Hou YQ, et al. Pancreatitis-associated ascitic fluid Induces proinflammatory cytokine expression in THP-1 cells by inhibiting anti-inflammatory signaling[J]. Pancreas, 2013, 42(5): 855-860.

[30] Ramudo L, Manso MA, De Dios I. Biliary pancreatitis-associated ascitic fluid activates the production of tumor necrosis factor-alpha in acinar cells[J]. Crit Care Med, 2005, 33(1): 143-148.

[31] 方向，程芳川，陳玉祥，等. PAAF對大鼠血清TNF-α、內毒素及胃黏膜損傷的影響[J]. 肝膽胰外科雜志, 2009, 21(5): 363-365.

[32] 劉殿剛，孫家邦，李非，等. 胰腺炎相關腹水對大鼠胃腸動力的影響[J]. 北京醫學, 2005, 27(9): 546-549.

[33] 劉麗, 高峻,李兆申. 重癥急性胰腺炎時胃腸動力障礙機制的研究進展[J]. 中華胰腺病雜志, 2009, 9(1): 70-72.

[34] 楊廣印，胡翔龍，陳凌，等. 腸鳴音與胃腸運動相關性的初步觀察[J]. 福建中醫學院學報, 2009, 19(3): 41-43.

[35] Sun JK, Li WQ, Ni HB, et al. Modified gastrointestinal failure score for patients with severe acute pancreatitis[J]. Surg Today, 2013, 43(5): 506-513.

[36] 王新宇, 石現，何磊. 電針對急性胰腺炎患者胃腸動力的影響及其機制研究[J]. 針刺研究, 2007, 32(3): 199-202.

[37] 侯冰宗．石磊，房思煉，等．清胰湯保留灌腸對急性重癥胰腺炎患者胃腸動力學變化機制的研究．中山大學學報·醫學科學版, 2008,29(8)：20．22

[38] Besselink MG, Timmerman HM, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis (PROPATRIA): design and rationale of a double-blind, placebo-controlled randomised multicenter trial [ISRCTN38327949][J]. BMC Surg, 2004, 4: 12.

[39] Kaushik N, Pietraszewski M, Holst JJ, et al. Enteral feeding without pancreatic stimulation[J]. Pancreas, 2005, 31(4): 353-359.

[40] Delattre JF, Levy Chazal N, Lubrano D, et al. Percutaneous ultrasound-guided drainage in the surgical treatment of acute severe pancreatitis[J]. Ann Chir, 2004, 129(9): 497-502.

[41] Chen H, Li F, Sun JB, et al. Abdominal compartment syndrome in patients with severe acute pancreatitis in early stage[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(22): 3541-3548.