左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病異動癥與COMT活性變化的研究進(jìn)展

孔德南 王 蓄 張麗梅

左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病異動癥發(fā)病機(jī)制尚未明確，受多種神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、受體和酶的調(diào)控，近年來通過大量文獻(xiàn)閱讀和研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）活性變化與異動癥的相關(guān)性越來越受到關(guān)注，本研究就左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病異動癥與COMT活性變化相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為左旋多巴誘發(fā)異動癥的治療研究提供新思路。

帕金森病是常見的慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，帕金森病患者通常在左旋多巴治療5～10年后有50%以上的患者會出現(xiàn)藥效消失、運(yùn)動波動等并發(fā)癥［1］，運(yùn)動并發(fā)癥一旦出現(xiàn)很難消失，患者的生活質(zhì)量明顯下降，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療困難。異動癥是運(yùn)動并發(fā)癥中常見的一種，又稱為運(yùn)動障礙（dyskinesia），表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣－手足徐動癥、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢及軀干，常見的表現(xiàn)有雙相異動癥、肌張力障礙、反常動作、少動危象、出沒現(xiàn)象等。由于其常與運(yùn)動癥狀波動同時出現(xiàn)而被患者和醫(yī)生所忽略，患者往往在病情特別嚴(yán)重時才尋求醫(yī)生幫助，研究顯示異動癥與腦內(nèi)多巴胺濃度的波動相關(guān)［1］，可能涉及左旋多巴治療的脈沖式給藥方式以及腦內(nèi)對多巴胺的緩沖能力減低，并有血清素能系統(tǒng)、腎上腺素能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)、γ－氨基丁酸（GABA）、腺苷、阿片系統(tǒng)、膽堿能系和組胺神經(jīng)遞質(zhì)的改變［2］。

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）是左旋多巴與多巴胺的主要代謝酶之一，有研究顯示該酶的活性變化可能影響左旋多巴與多巴胺的濃度變化，COMT與左旋多巴的并發(fā)癥如異動癥、“開關(guān)”現(xiàn)象等相關(guān)［3］，但結(jié)果不完全相同［4］。帕金森病進(jìn)展為異動癥發(fā)生發(fā)展中受到遺傳因素、疾病嚴(yán)重程度、高劑量的左旋多巴治療、疾病的早發(fā)年齡、性別、體重等影響，COMT隨著年齡增加數(shù)量逐漸減少，這與帕金森病隨著年齡的增長嚴(yán)重程度增加有著相同趨勢，二者可能存在相關(guān)性［5］。

1 異動癥和COMT

兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）是體內(nèi)具有生物活性或者毒性的兒茶酚胺的主要代謝酶之一，催化的底物有多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素以及他們的代謝產(chǎn)物 ，它催化產(chǎn)生S－腺苷，使L－甲硫氨酸的甲基團(tuán)轉(zhuǎn)移為兒茶酚類的羥基團(tuán)，通過催化其在3位羥基上甲基化而降解，COMT分兩種亞型：胞漿酶（S－COMT）和膜結(jié)合酶（MB－COMT），胞漿酶（S－COMT）被認(rèn)為是COMT的主要形式，是可溶性COMT，廣泛存在于腦、肝、腎、肺等，S－COMT的活性有種族差異，受遺傳基因影響，一些藥物（如COMT抑制劑、雌激素、孕激素、阿撲嗎啡等）也影響其活性［6］；膜結(jié)合性COMT（MB－COMT）與胞膜相連，主要在腦組織表達(dá)，部分功能是終止多巴胺能和去甲腎上腺素能突觸的神經(jīng)傳遞，降解為3－氧甲基多巴（3－OMD）、3－甲氧基酪胺（3－OMT）、高香草酸等，兩種COMT均存在變異型，熱穩(wěn)定性差的低活性酶和熱穩(wěn)定性好的高活性酶［7］。有文獻(xiàn)證實當(dāng)帕金森患者長期應(yīng)用左旋多巴及多巴胺脫羧酶抑制劑治療后COMT功能上調(diào)，使大部分左旋多巴通過外周COMT途徑代謝，轉(zhuǎn)化為3－氧甲基多巴（3－OMD），3－OMD是具毒性的無活性物質(zhì)，Lee等人認(rèn)為3－OMD與長期應(yīng)用左旋多巴治療后“長期左旋多巴綜合征”的運(yùn)動波動和異動癥的發(fā)生有關(guān)，3－OMD與左旋多巴竟?fàn)庍M(jìn)入腦內(nèi)的通道，使左旋多巴進(jìn)入血腦屏障的速度和含量改變，而腦內(nèi)游離左旋多巴經(jīng)COMT代謝3－OMD，二者共同影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，影響多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)載體的功能，影響DA的再吸收，導(dǎo)致異動癥的產(chǎn)生［8］。

聯(lián)合應(yīng)用COMT抑制劑與復(fù)方左旋多巴可減少或防止左旋多巴引起的異動癥［3］，異動癥的發(fā)生可能與COMT活性變化有關(guān)，但這一設(shè)想還需要更多的臨床試驗數(shù)據(jù)證實。也有文獻(xiàn)記載長期應(yīng)用左旋多巴后加快了COMT轉(zhuǎn)甲基過程，COMT的功能上調(diào)影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，與異動癥的產(chǎn)生有關(guān)［9］。因而，COMT活性改變可能是多巴胺能系統(tǒng)異常導(dǎo)致異動癥的發(fā)生機(jī)制之一。

2 異動癥與COMT變異有關(guān)

帕金森患者異動癥可能存在遺傳易感性，因為發(fā)現(xiàn)白種人比黃種人COMT基因變異率高，COMT基因多態(tài)性可能會影響左旋多巴代謝，可能與異動癥發(fā)生有關(guān)［10］，后來也證實COMT基因變異使COMT活性改變是運(yùn)動并發(fā)癥出現(xiàn)的危險因素［11］。

2.1 COMT基因變異 COMT基因位于第22號染色體上（22q11.2），有6個外顯子和2個啟動子。至少有293個單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphism，SNP）變異，多位于非編碼區(qū)，對酶活性影響較小；但編碼區(qū)6個單核苷酸多態(tài)（rs6269、rs4633、rs4680、rs4818、rsl65599、rs2097903）是高頻突變（＞40%）［12］，其他突變頻率不足0.15。研究發(fā)現(xiàn)COMT基因存在復(fù)雜的變異模式和連鎖不平衡，涉及有28個SNPs，而這些含有多個基因變異的單倍體型通過改變m RNA的二級結(jié)構(gòu)對蛋白的翻譯和酶的活性產(chǎn)生影響［13］。有文獻(xiàn)記載COMT基因的第4號外顯子存在一個G→A的點突變，1947（G／A）導(dǎo)致108／158位（108為胞漿酶形式，158為膜結(jié)合酶形式）纈氨酸（Val）變?yōu)榈鞍彼幔∕et），基因突變涉及到mRNA的二級結(jié)構(gòu)改變，其對COMT蛋白的翻譯和酶的活性產(chǎn)生影響，COMT mRNA二級結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致酶活性降低，熱穩(wěn)定性降低，Val／Val基因型酶活性最高，Val／Met基因型酶為中度活性，Met／Met基因型酶活性最低［14］，活性降低的COMT蛋白在異動癥患者中表達(dá)增多，導(dǎo)致左旋多巴生物利用度增高，突觸間隙的多巴胺水平增高，與異動癥發(fā)生有關(guān)。在研究中國人COMT基因多態(tài)性和扭轉(zhuǎn)型運(yùn)動障礙的發(fā)病關(guān)系中發(fā)現(xiàn)COMT Val158 Met編碼區(qū)影響了mRNA表達(dá)，COMT活性的改變與肌張力障礙（TD）有關(guān)［15］，也有報道COMT基因位于第4號外顯子Val158Met多態(tài)的等位基因A致COMT酶不穩(wěn)定，也是異動癥的危險因素［16］。但是國外有人發(fā)現(xiàn)在伊朗PD患者中發(fā)現(xiàn)COMT基因型差異對異動癥發(fā)生影響作用并不是很顯著，COMT基因多態(tài)性可能不是作為一個始動因子發(fā)揮重要的臨床作用從而引發(fā)異動癥［17］。

2.2 COMT甲基化 有研究發(fā)現(xiàn)，給予帕金森病患者高非生理劑量的左旋多巴，有很大一部分左旋多巴和所產(chǎn)生的多巴胺與S－腺苷－L－甲硫氨酸（SAM）在轉(zhuǎn)移甲基系統(tǒng)中進(jìn)行甲基化反應(yīng)從而被利用。左旋多巴誘導(dǎo)甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶Methionine Adenosyl Transferase（MAT）形 成，MAT 產(chǎn) 生SAM，COMT將SAM上的甲基團(tuán)轉(zhuǎn)移至左旋多巴和多巴胺，二者利用大量的SAM最終代謝為3－OMD。MAT活性因此增強(qiáng)來產(chǎn)生更多的SAM，顱內(nèi)的SAM、MAT及COMT表達(dá)均上調(diào)，COMT更有效地轉(zhuǎn)移SAM上的甲基團(tuán)至左旋多巴，從而加快腦內(nèi)左旋多巴和多巴胺甲基化速度，二者含量減低，進(jìn)行一種正反饋反應(yīng)，從而使COMT活性上調(diào)，這與左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙包括（劑末現(xiàn)象、異動癥）有關(guān)［9］。

3 左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病異動癥與COMT抑制劑治療相關(guān)進(jìn)展

聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方左旋多巴和COMT抑制劑增加外周血中左旋多巴有效作用水平，提高左旋多巴腦內(nèi)吸收和生物利用度 ，增加多巴胺合成與釋放，增強(qiáng)多巴胺作用時間和濃度，產(chǎn)生更連續(xù)的多巴胺能刺激，可使 “開期”延長，“關(guān)期”縮短，并使左旋多巴的劑量減少［3］。卷尾猴帕金森病異動癥模型中多巴胺呈波動性釋放，聯(lián)合應(yīng)用低劑量左旋多巴和COMT抑制劑可以抑制周圍和中樞COMT活性，使多巴胺能負(fù)荷減少，相對持續(xù)地刺激多巴胺神經(jīng)元，使多巴胺的釋放波動性減低，緩解異動癥［18］；可以避免出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化左旋多巴治療引起的左旋多巴入腦后出現(xiàn)極端的波峰和波谷，這種波峰和波谷被認(rèn)為是異動癥發(fā)生和發(fā)展中一個關(guān)鍵的因素［19］，異動癥的嚴(yán)重程度與血漿中左旋多巴峰值水平相關(guān)。長期的COMT抑制劑治療突然撤退會引起運(yùn)動障礙急劇惡化，潛在的機(jī)制可能導(dǎo)致紅細(xì)胞COMT代償性活性增強(qiáng)，COMT合成增加，COMT mRNA水平升高，可能是COMT基因編碼的基因上調(diào)所誘發(fā)［18］。但國外的其他臨床研究表明，即使應(yīng)用了COMT抑制劑，也有部分帕金森病異動癥患者無效，這一結(jié)果還存在爭議，這說明了左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙還有其他因素的參與，需要進(jìn)一步研究［20］。

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