新輔助化療對宮頸癌患者OPN和MMP-9表達的影響

張玲玲，李廣起，趙 靚，劉書斌，趙偉珠

(濱州市人民醫院，山東濱州256610)

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，許多患者確診時已處于晚期，手術效果不佳，易轉移及復發。近年研究顯示，術前行新輔助化療可縮小腫瘤體積和范圍，且可控制術中、術后醫源性轉移，為手術切除創造良好的條件。骨橋蛋白(OPN)是一種分泌型鈣結合型磷酸化糖蛋白，可以特異性結合與細胞黏附有關的氨基酸序列，通過與其受體結合，可以增強細胞的趨化、黏附和遷移能力，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移［1］。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)可以降解細胞外基質和基底膜，增強腫瘤性血管的生成，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移［2］。本研究觀察了新輔助化療對宮頸癌患者腫瘤組織中OPN和MMP-9表達的影響，并探討二者的表達與化療效果的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年12月～2013年12月我院收治的宮頸癌患者81例，年齡26～68(42.9±8.1)歲。均經HE切片復讀確認，未接受過手術或化放療。宮頸癌臨床分期按FIGO(1995年)標準，Ⅱa期24例，Ⅱb期29例，Ⅲa期16例，Ⅲb期10例，Ⅳ期2例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 化療前12 h及6 h分別給予地塞米松20 mg，化療前30 min靜滴奧美拉唑40 mg+苯海拉明50 mg。化療方案采用紫杉醇聯合順鉑，先給予紫杉醇135～175 mg/m2滴注3 h，隨后順鉑50～75 mg/m2滴注，3周為一療程，共治療2個療程。

1.2.2 檢測方法 新輔助化療前行宮頸組織活檢，化療后手術取活組織進行檢測，標本用10%甲醛固定，石蠟包埋，切4 μm厚的石蠟切片，65℃烘烤，脫蠟，采用免疫組織化學染色SP法測定OPN和MMP-9的表達。根據切片染色程度和陽性細胞數所占百分比綜合計分。染色強度:細胞無顯色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分;陽性細胞數所占百分比:陰性為0分，陽性細胞數≤10%為1分，11% ～50%為2分，51% ～75%為3分，＞75%為4分。染色強度計分×陽性細胞計分＞3分為陽性。

1.2.3 療效評價標準 按照 RECIST標準 1.0版［3］進行療效評價，完全緩解(CR):肉眼觀察腫瘤完全消失，且無新病灶;部分緩解(PR):腫瘤縮小≥50%，且無新病灶;穩定(SD):腫瘤縮小＜50%，且無新病灶;進展(PD):腫瘤無縮小或有新病灶出現。以CR+PR計算總有效率。不良反應評價采用WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應分級標準。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計數資料的比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療的療效與安全性 化療2個療程后，CR 27例，PR 37例，SD 10例，PD 7例，總有效率為79.0%。化療過程中出現貧血28例，白細胞減少62例，血小板減少35例，神經毒性14例，肝功能損害11例，腎功能損害5例，惡心嘔吐73例。

2.2 化療前后 OPN、MMP-9表達比較 化療前OPN和MMP-9的表達陽性率分別為88.9%(72/81)和 84.0%(68/81)，化療后分別為 13.6%(11/81)和12.3%(10/81)，化療后OPN和MMP-9的表達陽性率均明顯低于化療前(P均＜0.01)。

2.3 OPN、MMP-9表達與新輔助化療效果的關系化療前OPN表達陽性者化療總有效率為77.8%，陰性者為88.9%，OPN表達陰性者的化療效果更理想(P＜0.05)。化療前MMP-9表達陽性者化療總有效率為77.9%，陰性者為84.6%，MMP-9表達陰性者的化療效果更理想(P＜0.05)。見表1。

表1 OPN、MMP-9表達與新輔助化療的關系

3 討論

據統計，30% ～80%的宮頸癌患者死于侵襲和轉移［4，5］。單純手術治療局部晚期宮頸癌難度大，易發生淋巴結或遠處轉移。放療療效相對肯定，但卵巢遭受放射劑量為6～10 Gy時，可永久性被破壞，陰道上皮發生纖維化，進而發生陰道攣縮［6］。新輔助化療方案作為綜合治療的一部分，用于頭頸部癌、骨腫瘤及乳腺癌的治療已取得一定效果。新輔助化療分為全身靜脈化療和子宮動脈介入栓塞化療兩種方式，動脈介入化療的缺點是具有侵入性，且費用較高;靜脈化療與動脈化療效果相同，且更簡便、經濟［7］。本研究對宮頸癌患者采用紫杉醇聯合順鉑化療，總有效率為79.0%，不良反應包括貧血、白細胞減少、血小板減少、神經毒性、肝功能損害、腎功能損害、惡心嘔吐。表明新輔助化療治療宮頸癌效果顯著，不良反應程度較輕。

OPN是一種多功能的細胞外基質中的磷酸化唾液酸糖蛋白。OPN一方面與細胞表面的多種整合素受體通過黏附序列 RGD結合，另一方面與CD44通過非依賴RGD序列結合，從而將細胞內一系列信號激活，合成內在的蛋白水解酶，加快降解纖維粘連蛋白和層粘連蛋白等細胞外基質，促進腫瘤的浸潤和轉移［8，9］。Tuck 等［10］證實，在轉染實驗中，良性腫瘤高表達OPN后可以向惡性轉化。研究表明，多種腫瘤組織均存在OPN高表達，并且其表達程度與腫瘤的浸潤轉移相關。MMP屬于內切蛋白水解酶家族，主要由腫瘤細胞等合成和分泌，能降解基底膜，利于血管內皮細胞出芽，促進宮頸癌局部血管的生成。MMP-9分子量為92 kD，是MMP中分子量最大的酶，其不僅可以降解細胞外基質和基底膜，還能改建細胞外基質，是新生血管形成的關鍵因素［11］。徐平等［12］報道，在宮頸癌患者不同分期中MMP-9的表達強度存在差異，隨腫瘤進展其表達逐漸增強，與宮頸癌的臨床分期相關。本研究顯示，化療前OPN和MMP-9的表達陽性率分別為88.9%和84.0%，化療后分別為13.6%和12.3%，化療后陽性率均明顯降低;化療前OPN表達陰性、MMP-9表達陰性者的化療效果更理想。因此認為，新輔助化療可以減少OPN和MMP-9的表達，監測OPN和MMP-9可以判斷化療效果。

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