原發中樞神經系統淋巴瘤2例報道并文獻復習

劉麗輝，施 兵，胡文青，劉明娟，葉麗萍，張永清

(中國人民解放軍第三〇九醫院，北京100091)

原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是一種罕見的侵襲性淋巴瘤，占顱內腫瘤的0.5% ～1.2%。PCNSL惡性程度高，病情進展快，預后差，目前一般采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為主的方案進行治療，但復發率仍較高。近年來，我們采用HD-MTX聯合自體造血干細胞移植治療PCNSL患者2例，效果較好?，F報告如下。

1 病例資料

例1男，23歲。因進行性左側肢體無力4個月入院?；颊哂?009年8月無明顯誘因出現左側肢體無力，癥狀逐漸加重，9月出現口角歪斜，頭顱MRI檢查示顱內多發占位病變，腰椎穿刺腦脊液壓力26.6 kPa，總蛋白 0.5 g/L，細胞學未見異常。予甲基強的松龍沖擊治療無效。10月復查頭顱MRI，見左側頂葉、右側額頂葉、基底節、右側中腦腦橋、右側小腦角多發病變，范圍較前擴大。行顱內病變立體定向穿刺活檢，病理示腦組織內小片狀生長的圓形腫瘤細胞，核深染，異型性明顯，可見核分裂，部分圍繞血管生長，免疫組化CD20、PAX5陽性，CD3陰性，Ki-67 70%陽性。診斷:非霍奇金彌漫大B淋巴瘤。在當地醫院予CHOP方案化療1個療程后，癥狀仍進行性加重，故轉入我院。入院查體:右側眼瞼下垂，右側瞳孔散大固定，右眼全盲，對光反射消失，左側瞳孔對光反射靈敏，左側肢體肌力1級，肌張力不高，右側肢體肌力4級，不自主抖動，病理征未引出。血常規、肝腎功正常，血清抗HIV抗體陰性。骨髓細胞學、骨髓活檢病理未見異常，骨髓IgH重排陰性，診斷:PCNSL。予HD-MTX 3 g/m2化療，化療后癥狀好轉，復查頭顱MRI顯示病灶縮小。之后予HD-MTX 3～4 g/m2鞏固化療4個療程，同時予鞘內化療5次?；熀笥覀妊鄄€下垂好轉，右眼恢復光感，左側肢體肌力恢復至3級，右側肢體不自主抖動好轉。查PET-CT:雙側腦溝裂增寬，右側額頂葉、枕葉皮質、右側小腦半球、右側基底節、丘腦、腦橋右側可見低密度影，FDG攝取減低。2010年2月予中劑量阿糖胞苷4 g×2 d化療并聯合粒細胞刺激因子動員自體造血干細胞，3月予TBC方案預處理后行自體造血干細胞移植術。移植后左側肢體肌力恢復至4級，可自主行走，之后恢復工作。隨訪至今，仍處于無病生存狀態。

例2男，34歲。因口角歪斜、右眼脹痛2個月入院?；颊哂?012年4月出現右側面部麻木，口角歪斜，右眼脹痛，右眼瞼下垂，右側眼球不能活動，視物成雙，四肢活動不利，右側較重。于當地醫院行腰椎穿刺，示腦脊液壓力 15.96 kPa，白細胞 2.68×108/L，單核細胞95%，總蛋白2.72 g/L，糖定量 1.7 mmol/L。胸部CT未見異常，頭顱MRI示右側海綿竇旁占位性病變，視交叉下部垂體柄增粗并強化，鞍內異常信號。給予試驗性抗結核治療2周無效轉入我院。查體:右側瞳孔直徑5 mm，對光反射遲鈍，右側肢體肌力2級，左側肢體無異常。血常規、肝腎功能、腫瘤標記物正常，血清抗HIV抗體陰性，LDH 325 U/L，多次查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，白細胞(240～450)×106/L，單核細胞90% ～96%，總蛋白2.03 ～7.91 g/L，糖定量正常。腦脊液病理:可見多量淋巴細胞、單核細胞及散在成簇的核大深染的異型細胞，均可見核仁及核分裂象。免疫組化:CD20陽性，CK-EMA陽性，CD3成熟淋巴細胞部分陽性，S100-HMB45陰性，考慮B細胞來源的淋巴瘤。腦脊液IgH陰性。予地塞米松及營養神經治療，患者癥狀逐漸加重，考慮PCNSL轉血液科。予HD-MTX 3 g/m2化療，化療后癥狀好轉，之后予HD-MTX鞏固化療5個療程，四肢肌力明顯恢復，口角歪斜、眼瞼下垂好轉。復查頭顱MRI，示右側海綿竇旁占位性病變較前縮小。9月予中劑量阿糖胞苷4 g×2 d化療聯合粒細胞刺激因子動員造血干細胞，10月予TBC方案預處理后行自體造血干細胞移植術。12月行PET-CT檢查，腦部未見異常代謝征象。復查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，腦脊液白細胞6×106/L，蛋白定量0.5 g/L?？勺灾餍凶?，隨訪至今，仍處于無病生存狀態。

2 討論

PCNSL是指僅累及中樞神經系統(腦、脊髓、眼和神經根)，而無全身其他部位系統淋巴瘤的一種少見的結外非霍奇金淋巴瘤，其中腦部最常見，臨床90%以上為累及腦實質的局限性病灶，中位發病年齡65歲，癥狀無特異性。病理類型90%為彌漫大B細胞型，CD20抗原多為陽性。目前其治療尚無標準方案，臨床上多選用血腦屏障通透性較高的MTX治療，但復發率仍較高，大劑量化療聯合自體造血干細胞移植是目前最有希望的治療方式［1］。PCNSL的診斷主要依靠腦立體定向活檢、腦脊液檢查，眼部受累者可行玻璃體活檢。因病變浸潤性強，手術并不能使患者受益，故一般不主張手術切除腫瘤。值得注意的是，由于PCNSL對糖皮質激素治療特別敏感，治療后腫瘤會迅速縮小，使腫瘤組織學發生變化，影響診斷，故對懷疑PCNSL的患者活檢前應盡量避免激素治療［1］。PCNSL的預后評分系統主要有2個，即國際結外淋巴瘤研究組和紀念Sloan-Kettering腫瘤中心評分系統［2，3］。本研究 2 例患者預后評分為3～4分，預后相對較差，故采用自體造血干細胞移植，目前均無病存活。

由于血腦屏障通透性較高，單獨或聯合應用HD-MTX已成為目前治療PCNSL的主要方式，≥3 g/m2的MTX可獲得治療需要的腦脊液濃度，一般10～21 d為1個周期。一項多中心研究應用HDMTX 8 g/m2、14 d 1個周期誘導治療，之后1次/月維持12個月，治療25例PCNSL患者取得滿意效果，完全反應率52%，中位總生存期(OS)55.4個月［4］。但之后的一項研究應用HD-MTX 8 g/m26個周期，效果卻不盡人意［5］。提示HD-MTX至少應用6個療程以上。PCNSL最早的治療方式是全顱放療(WBRT)，反應率很高，但大部分很快復發，且晚期的神經毒性明顯。Shibamoto等［6］報道132例單獨行WBRT患者的中位生存期為18個月，聯合HDMTX化療使療效持續時間明顯延長。之后為減少神經毒性，減少了WBRT的劑量，但降至36 Gy后60歲以下患者療效變差。Correa等［7］報道50例PCNSL緩解的患者，應用HD-MTX聯合WBRT者有明顯的神經認知功能下降，50%以上的患者因此不能參加工作;而單用MTX者無明顯認知障礙。對60歲以上患者，以HD-MTX為主的化療聯合WBRT有90%以上出現神經毒性［8］。另一項回顧性研究發現，加用WBRT并未改善OS，而神經毒性增加，提示放療可推遲至挽救治療時使用［9］。早期聯合多種藥物雖然緩解率有所提高，但由于并發癥增加，并未明顯改善 OS。Ferreri等［10］將79例 PCNSL患者分為單用HD-MTX和HD-MTX聯合阿糖胞苷組，兩組誘導治療后接受WBRT治療，單用HD-MTX組和聯合阿糖胞苷組的緩解率(CRR)分別為46%和18%，3年OS分別為46%和32%，聯合阿糖胞苷組取得了更高的CRR和3年OS。利妥昔單抗對的B細胞淋巴瘤效果較好，可少量透過血腦屏障，應用375～800 mg/m2劑量時，可進一步提高療效［1］。

雖然放化療治療PCNSL均有效，但缺點是療效不持久，并且合并神經毒性。因為PCNSL很少有骨髓受累，且化療敏感，有人嘗試用大劑量化療聯合自體造血干細胞移植治療。早期應用BEAM方案為主的預處理方案并未明顯提高療效，因為大部分藥物的血腦屏障通透性不高。后來逐漸應用塞替哌為主的方案，血腦屏障通透性高，明顯提高了療效。Illerhaus等［11］治療43例 PCNSL患者，應用1～2個療程的HD-MTX為主的方案化療，之后應用大劑量卡莫司汀聯合塞替哌預處理后行自體造血干細胞移植，5年OS為70%，5年PFS為67%。但能否將大劑量化療聯合自體造血干細胞移植作為一線治療方案尚需進一步研究。本文2例患者雖然預后評分較差，但經大劑量化療聯合自體造血干細胞移植后取得較好效果，與文獻報道一致。

總之，PCNSL的診斷主要依靠腦立體定向活檢、腦脊液檢查，化療首選HD-MTX為主的方案，大劑量化療聯合自體造血干細胞移植是目前最有希望的治療方法。

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