頸動脈粥樣硬化斑塊與新生血管的相關性研究進展

段婉瑩，王擁軍

卒中是50歲以上人群的第三大疾病死亡原因，是全世界范圍內造成疾病負擔的第六大疾病[1]，其病理基礎為動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。在中國，估計每年有超過200萬的新發卒中事件發生，其中大約有65%為缺血性卒中事件[2-3]。隨著影像技術的不斷發展，大量研究證實動脈粥樣硬化斑塊的復雜結構是缺血性卒中事件的獨立預測因子[4]。動脈粥樣硬化最早期即有新生血管生成[5]，它們可以促進粥樣硬化病變的發展，誘發斑塊內出血、斑塊破裂及其并發癥的發生。

1 動脈粥樣硬化性疾病

動脈粥樣硬化是全身性疾病，由于血管壁的慢性炎癥、退行性和增生性疾病，導致管壁增厚變硬，逐漸失去彈性、出現管腔縮小等病變，主要累及體循環系統的大型彈力型動脈和中型彈力型動脈[6]。動脈粥樣硬化不僅是心、腦血管疾病的主要病理基礎和始動因素，更是導致急性缺血事件發生的重要危險因素[7]。典型動脈粥樣硬化病變的發生發展主要經歷脂紋（fatty streak）、纖維斑塊（fibrous plaque）、粥樣斑塊（atheromatous plaque）和繼發性病變4個階段，其中，繼發性病變又包括斑塊內出血、斑塊破裂、血栓形成、鈣化、動脈瘤形成等在纖維斑塊和粥樣斑塊基礎上發生的繼發性改變[8-9]。

2 頸動脈粥樣硬化易損斑塊

近年來，大量研究對動脈粥樣硬化斑塊的發生機制、成分、穩定性及防治等內容進行了探討，廣泛認為不穩定的易損斑塊是心腦血管疾病的主要病理生理基礎[7]。發表于The New England Journal of Medicine的一項系列研究結果顯示，頸動脈粥樣硬化病變是卒中和急性冠狀動脈事件的重要危險因素之一[10]。在缺血性腦血管病患者中，76.2%存在單側頸動脈粥樣硬化病變，58.2%存在雙側頸動脈粥樣硬化病變[11]。針對頸動脈粥樣硬化嚴重病變進行頸動脈內膜剝脫術等外科治療可以大幅度降低腦血管病的發病風險[12]。以往的一些研究認為，頸動脈粥樣硬化斑塊所導致的管腔狹窄、血流動力學改變是缺血性卒中風險的相關標志[13]。隨著研究的深入，發現頸動脈粥樣硬化導致頸動脈狹窄繼發遠端血流量減少引起缺血性卒中的發生率并不高[14]，單純以頸動脈狹窄程度來預測缺血性卒中事件的發生缺乏足夠充分的證據。與此同時，多項研究表明，頸動脈粥樣硬化斑塊的組成成分與腦血管病的發生密切相關[7，15]。因此，監測和評價斑塊的形態學變化可能比管腔的狹窄程度具有更高的臨床價值。

頸動脈粥樣硬化引起缺血性卒中的病理機制主要為易損斑塊破裂脫落的栓子栓塞顱內血管或頸動脈狹窄導致的低灌注[16]。美國心臟協會（American Heart Association，AHA）根據磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現將頸動脈粥樣硬化斑塊分為Ⅰ～Ⅷ型。Ⅰ～Ⅱ型：管壁厚度接近正常，管壁無鈣化；Ⅲ型：內膜彌漫增厚或小的無鈣化偏心性斑塊；Ⅳ～Ⅴ型：含有較大的壞死脂核、覆有纖維帽的斑塊，可伴少量鈣化；Ⅵ型：斑塊表面潰瘍，或斑塊內出血、血栓形成；Ⅶ型：鈣化斑塊；Ⅷ型：無脂質核的纖維斑塊，可伴有少量鈣化。其中Ⅳ～Ⅷ型斑塊為易損斑塊。易損斑塊的主要病理學特點包括[17-20]：①有比較大的脂質核心，一般大于斑塊體積的40%，多為偏心性；②比較薄的纖維帽（厚度＜250 μm）；③大量炎癥細胞（主要是巨噬細胞和激活的T淋巴細胞）浸潤；④平滑肌細胞數量和膠原含量明顯減少；⑤斑塊內出血、新生血管形成及表面潰瘍。通過進一步研究發現，新生血管可以促進粥樣硬化病變的發展[21]，甚至誘發斑塊內出血和斑塊破裂及其并發癥的發生，是斑塊不穩定的重要因素之一[22-23]。

3 動脈粥樣硬化斑塊內新生血管

近年來，多項研究發現動脈粥樣硬化斑塊內有病理性新生血管形成[24-26]。斑塊內新生血管的形成可能是對血管壁缺血、損傷、炎癥修復所產生的一種自身反應，與缺血缺氧、炎癥反應、藥物、機械因素以及一些血管危險因素有關，是外界環境因素和內在多基因調控異常共同作用的結果[22]。研究證實，斑塊內新生血管與炎癥、纖維帽厚度、脂核大小一樣，是斑塊破裂的獨立預測因子，且目前被認為是斑塊破裂的最有力的獨立預測因子[27]。早在1984年，Barger等[5]就已經注意到動脈粥樣硬化斑塊與內膜血管生成之間存在相關性，正常動脈滋養血管網只存在于外膜及中膜的外1/3，而在動脈粥樣硬化的血管中，這個血管網更加豐富并一直延伸至內膜。1999年Chen等[28]根據AHA對粥樣病灶的病理分型，分析了動脈粥樣硬化病變內膜新生血管的發生率，結果表明Ⅰ型新生血管發生率為31%，Ⅱ型為42%，Ⅲ型為66%，Ⅳ型為72%，Ⅴ型為79%，Ⅵ型則為100%。從研究結果可以看出，在動脈粥樣硬化最早期即有新生血管的生成，同時隨著病變從Ⅰ型到Ⅵ型進展，新生血管的檢出率相應增加，這說明新生血管與動脈粥樣硬化發生發展密切相關。斑塊內新生血管是僅由簡單的內皮細胞圍成的管道，缺乏緊密連接，基底膜連續性中斷，周圍沒有支撐的結締組織，血管管壁發育不完善，血管脆性大，容易破裂出血，誘發斑塊破裂，繼發血栓形成，從而引起急性缺血事件的發生[29]。除了自身結構的影響因素之外，斑塊內新生血管還可以通過以下途徑影響斑塊的穩定性：①新生血管是血脂沉積于斑塊局部的重要通道之一。在動脈粥樣病變晚期，即使在厚纖維帽覆蓋的情況下，通過此通道斑塊內脂質積聚仍可繼續進行，最終形成大的脂質核心使斑塊變得不穩定。②斑塊內新生血管內皮細胞高表達的黏附分子促使各種炎癥細胞在病變部位聚集活化，活化的單核/巨噬細胞還可分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs通過降解細胞外基質成分，削弱纖維帽結構，導致斑塊易破裂[30]。

4 斑塊內新生血管的相關檢查技術

理想的動脈粥樣硬化病變的檢查方法除了能提供動脈管腔直徑和狹窄程度等信息外，還應能準確反映斑塊的構成成分和表面形態學特征。目前，對不穩定斑塊的影像學檢查主要包括超聲、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI及放射性核素顯像等，斑塊內新生血管的相關檢查技術仍并不完善[31]。近年來，CT、MRI和超聲顯像技術等不斷發展并廣泛應用于臨床。高分辨MRI等影像技術可以為頸動脈粥樣硬化斑塊的診斷提供大量的解剖信息，一些新技術還可以對斑塊內的新生血管進行評估。動態增強MRI除可對組織微循環灌注顯像外，亦可評估組織微血管結構及功能狀態（例如微循環、灌注及毛細血管通透性），但是動態增強MRI灌注強度的定量值不僅反映斑塊內新生血管中造影劑強度，也同時包括了彌散至細胞外基質中的造影劑，從而引起對斑塊內的新生血管密度的過度評估，若將該定量指標應用于臨床，還需進行一系列相關實驗得出其可靠的校正系數[32-33]。靶向微氣泡超聲可利用造影劑微氣泡作為血管內示蹤劑實時追蹤并顯示斑塊內新生微小血管，根據增強情況對斑塊的易損性進行可視化定量評估，但尚不能夠清晰地表現新生血管的解剖形態及周圍成分特征[34]。光學相干斷層掃描技術（optical coherence tomography，OCT）是近10年發展起來的一種非接觸、高分辨率層析和生物顯微鏡成像設備，它可以利用近紅外線及光學干涉原理對新生血管內橫斷面進行成像，也可以量化評估粥樣硬化斑塊內的局部組織變形程度[35-36]。近年來，一些研究通過結合影像技術和數字圖形成像技術，直觀地呈現出包括新生血管在內的斑塊各部分受力大小，并且可以動態觀察到各組分隨著血壓變化對整個斑塊生物力學環境及穩定性的影響，Teng等[37]基于此研究發現斑塊內新生血管與斑塊內出血及其穩定性相關。目前，由于技術方法尚未成熟、設備條件的限制、掃描所需時間較長等原因，這些新型技術還未在臨床上得到普及。

5 斑塊內新生血管的治療

新生血管的形成可以促使斑塊進一步發展并增加斑塊的不穩定性，因此，斑塊內新生血管的治療是減緩頸動脈硬化斑塊形成發展以及預防缺血性卒中事件發生的有效措施。Wilson等[38]在動物模型上證實，血管生成抑制藥物可以抑制動脈粥樣硬化病灶內新生血管的形成，減緩斑塊的發展。目前，已經發現300多個潛在的血管生成抑制劑，其中80種已經應用于臨床試驗，它們的作用機制為：①抑制內皮細胞增殖；②抑制內皮生長因子的產生；③抑制內皮細胞酪氨酸激酶受體的信號傳遞；④抑制MMPs的活性等。2種或2種以上作用機制不同的藥物聯合應用，可發揮更好的治療效應[39]。此外，他汀類藥物除了明顯的降脂作用，還可以抑制內皮細胞的遷移、黏附，減少動脈粥樣硬化病變中病理性新生血管的形成，同時可以減少血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達以及MMP-2、MMP-9等MMPs的分泌，從而使斑塊更趨于穩定。

綜上所述，斑塊內新生血管是在動脈粥樣硬化病變基礎上發生的，并且可以促進動脈粥樣硬化易損斑塊的形成和發展。目前，斑塊內新生血管在動脈粥樣硬化發生發展中的作用機制仍存在爭議，進一步研究新生血管的發生機制及其病理生理意義，同時積極尋求相應治療方法，有利于更好地認識動脈粥樣硬化疾病，更有效地預防缺血性卒中事件的發生。相信隨著研究的不斷深入和輔助檢查技術的不斷進步，將會在今后發展出更多無創、方便、準確的檢查方法用于腦血管病的篩查和臨床患者的治療中，并且及時識別頸動脈粥樣硬化性斑塊早期形成、發展變化，全面準確評估腦血管病的發生、療效和預后。

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