腦小血管病磁共振影像研究概況

劉妮，高培毅，2

腦小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是血管性癡呆最常見的病因，且約占卒中病因的1/5[1]。目前cSVD的臨床診斷主要是在排除其他疾病后作出的，影像學的迅速發展為cSVD診斷及治療打下了堅實的基礎。本文將綜述cSVD磁共振影像學表現定義、分級及推薦序列等的研究概況，以期增加臨床醫師對cSVD影像學相關知識的認識與理解。

1 定義

cSVD是一組由于腦內小血管異常導致的臨床表現相似、影像表現相近的腦組織局部病變。解剖學上，腦內小血管病變包括小動脈（100～400 μm）及其遠端分支（＜200 μm）、微動脈（＜100 μm）、毛細血管和小靜脈疾病，但目前認為的cSVD主要是指腦小動脈及微動脈血管病[2]，關于其病變血管的直徑，目前被廣泛接受的范圍是50～400 μm[3]。

2 腦小血管病磁共振影像學表現及研究概況

c S V D在磁共振成像（m a g n e t i c resonance imaging，MRI）上的表現包括腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）與腔隙灶、白質高信號（white matter hyperintensities，W M H）、血管周圍間隙擴張（d i l a t e d Virchow-Robin space，dVRS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及腦萎縮[4]。這些表現的定義及相關術語在不同的研究中有很大的變化，因此，準確地定義相關的術語、建立相對統一的分類，可以縮小該研究領域的研究誤差、保證更多同質患者入組。

2.1 腔隙性梗死與腔隙灶 LI是由小深穿支動脈閉塞所致，而腔隙灶則是LI經過較長時間后的轉歸，即發生軟化的陳舊病灶。腔隙性腦梗死的患者中，有多達30%的患者存在卒中的癥狀，而影像學上卻未見可見的病灶[5]；反過來，腔隙灶不僅可以在卒中患者中發現，也經常在無明顯卒中的老年人中發現[6]。

LI和腔隙灶主要分布于半卵圓區、腦室周圍白質及基底節內囊區，也可發生于腦干，病灶常為多發性，也可單發，大小多在3～15 mm。腔隙性梗死灶的大小在疾病的不同時期是會變化的，從急性期到慢性期其直徑會縮小50%左右，至后期（腔隙灶）大部分直徑均＜5 mm[1]。而且，有研究發現有的病灶在急性期直徑可超過15 mm[7]。因此，尚需更多的研究來精確地定義LI和腔隙灶直徑的上限。而關于LI和腔隙灶直徑的下限，＜3 mm的腔隙灶被認為是血管周圍間隙[8]。盡管3～15 mm這一易控的標準是過于武斷的，但仍得到了普遍的認可[9]。

新發腔隙性腦梗死在MRI上的表現與腦梗死一致，具有超急性期、急性期不同階段的劃分，因而較易在影像學上診斷。陳舊性LI或者腔隙灶的MRI表現主要為圓形或卵圓形的腦脊液樣信號影，在液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）上可見邊緣高信號環影，可區別于血管周圍間隙，但當血管周圍間隙在腦白質高信號區域時周圍也會有這樣的環影，因此也需注意鑒別。有時候，腔隙灶盡管在其他序列比如T1加權像（T1weighted image，T1WI）和T2加權像（T2weighted image，T2WI）上都是明顯的腦脊液樣信號，但在FLAIR上可能整個病變都是高信號[10]。

有一小部分LI是由心源性或動脈-動脈性栓塞引起的，不屬于cSVD的范疇，因而也就成了MRI上的鑒別點之一。目前關于兩者之間的MRI不同的研究并未獲得明確的結論，但以下幾方面有利于鑒別：①病史：心源性或動脈-動脈性栓塞的患者多有心房顫動、心肌梗死、左心房附壁血栓、二尖瓣脫垂、充血性心力衰竭等危險因素[11]；②大小：近期一項研究的尸檢發現，小的腔隙通常是由高血壓性小血管病變造成的，大的腔隙多由動脈粥樣硬化或者栓子阻塞穿支動脈造成[12]；③部位：心源性或動脈-動脈性栓塞引起的LI通常為多發的，且多發生于前循環，一半以上的患者出現大面積腦栓塞，且多位于左側大腦半球[13]。

2.2 白質高信號 MRI上WMH的表現在1987年由加拿大神經病學家Hachniski用“白質疏松”來定義。主要表現為腦白質區的片狀T2WI或FLAIR高信號、T1WI偏低信號，邊界模糊。與WMH相同的高信號表現也會出現在皮層下灰質，由于不屬于白質區域，因此不應被包括在WMH中[14]。

WMH并不是靜止的病變，一些縱向研究探索了WMH進展的預測因素，包括血壓、血脂、吸煙、基線病變嚴重程度等，其中最能得到共識的就是基線的WMH嚴重程度[15-16]。基線時點狀病變進展最小，而基線時就出現早期融合或融合的病變進展速度很快[17]。值得一提的是，在Sachdev等對51例健康者的6年的隨訪研究中發現，相同時間內深部白質高信號的擴展（43.8%）要大于腦室旁白質高信號（29.7%）[15]，而且在一項對年齡在70～82歲的554例（男性313例，女性241例）老年人的縱向研究中還發現，深部白質高信號在女性中無論是基線還是進展嚴重程度都大于男性，而腦室旁白質高信號則沒有性別之間的差別[18]。關于這些結果，需要更多的研究來解釋并證明。

諸多研究者都試圖根據T2WI高信號的范圍將WMH分為輕重不同的級別，提出了不同的定性或半定量方法對WMH的嚴重程度進行評估，其中應用最普遍的是Fazekas量表。Fazekas量表是半定量量表，由于其簡單，評估耗時少，且與其他量表間一致性較高，因此最為常用[19]。后來，一種與年齡相關的WMH評定方法年齡相關的白質改變（age related white matter changes，ARWMC）量表[20]被提出，并因其更高的精確度而被認為應作為首選的WMH評定方法[21]，但由于其比較復雜而并未得到廣泛應用。以上評估方法在實施時具有一定的主觀性，因此發展出了對WMH的定量測量技術，主要是應用計算機技術，導入圖像后，通過對病變區異常信號的識別，勾選出病變區，然后計算病變體積，并據此來進行定量分級。有人對Fazekas量表和WMH體積相關性進行了研究，發現二者在評估WMH嚴重程度上的作用基本相同[22]，因此我們可以選擇其中任何一種方法進行評估。

除了對WMH常規T1WI、T2WI及FLAIR的研究之外，也有研究者對WMH的磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，M R S）進行研究，國內一項研究[23]發現，WMH患者損傷部位N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）與肌酸（creatine，Cr）比值下降，這與國外的一項關于cSVD的MRS研究所得結論不謀而合[24]。但這種MRS改變是否與WMH的嚴重程度相關，目前缺乏深入的研究。

2.3 血管周圍間隙擴張 血管周圍間隙（perivascular space），也稱Virchow-Robin間隙（Virchow-Robin space，VRS），是神經系統內的正常解剖結構，存在于不同年齡段人群。在一些情況下，血管周圍間隙會擴張，但由于其很少導致腦組織損害，因而長期以來被視為良性改變，然而近幾年，越來越多的證據顯示其與認知功能損害[25]、抑郁[26]以及糖尿病視網膜病變[27]等有關。

dVRS在MRI上主要表現為最大徑線＜3 mm的圓形、卵圓形或條狀的，T1WI低信號、T2WI高信號和FLAIR低信號的病灶；邊界清晰，無對比劑增強效應和占位效應。目前，關于dVRS的直徑存在爭議，普遍接受用來區分dVRS與無癥狀性腔隙灶的直徑大小是3 mm，然而一項對基底節區和丘腦的T2WI高信號表現的小病灶的研究顯示直徑＞3 mm的dVRS也很常見，有時候甚至可達15 mm[28]；這也說明用3 mm作為一個界限值未免過于武斷。對直徑＞3 mm、同樣信號表現、類似形態的病灶，可以進行3D-T1WI序列掃描，通過多平面重建得以確認，與穿支動脈伴行的囊性病灶可以確定為血管周圍間隙[29]。

dVRS的檢出與磁共振掃描序列及參數等有很大的關系，這也造成了各研究中關于dVRS好發部位頻率報道的不一致。但報道最多的好發部位分布在基底節靠近前聯合附近、腦凸面皮層下、半卵圓中心、腦干及外囊，而小腦相對少見[30]。關于dVRS的分級，有研究依據病灶數量分別對基底節區和腦白質區病灶進行分級，但目前還沒有統一的分級標準。

2.4 腦微出血 CMBs主要是指在磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）或磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列上表現為2～10 mm的小灶樣、圓形、卵圓形、性質均一的低信號且周圍無水腫的影像學現象。其好發部位依次為皮質及皮質下白質、基底節、丘腦及腦干、小腦，大多數患者可出現在腦內的多個部位[31]。

近幾年對CMBs的影像學研究主要集中在發展新的MRI檢測技術，以期通過提高檢測的精確度來得到對其影像學定義的標準。眾多研究發現，CMBs的檢出與脈沖序列、序列參數、空間分辨率、磁場強度和后處理等有很大的關系，因而推薦3D-SWI序列，3D掃描的層厚更薄，對出血信號更加敏感，有研究在對同時進行了GRE和SWI檢測的患者分析后，也證實了SWI序列明顯增加CMBs對比度和檢出率[32]。但最近有研究提出，傳統序列影像上顯現的病灶可能是cSVD的標記，然而僅在SWI上能顯現的更小的病灶卻不一定就是cSVD的標記[33]，關于這一結論尚需更多的研究加以驗證。因此，在研究中應該列出具體掃描參數及判定標準，尤其是對縱向的研究更要保證前后條件的一致[34]。對于CMBs的確定，有研究者還提出應當排除一些病變方可確認。幾種鑒別點如下：①軟腦膜血管橫斷面：病灶應至少有一半以上被腦組織環繞；②除外鐵或鈣沉積：通常通過好沉積的部位和形態根據經驗除外；③根據病史除外外傷性彌漫軸索損傷；④除外其他類似信號結構：病灶在T1WI和T2WI上應為等信號[35]。

上述各種影像學表現對cSVD并不特異，最終的cSVD診斷需要綜合影像學和臨床病史共同得出。只從影像學表現得出cSVD的診斷是不可取的，比如血管周圍間隙擴張的程度與腔隙灶、白質高信號病灶的相關性可推論出它與cSVD是相關的。但是，在沒有卒中和癡呆的老年人群中100%有血管周圍間隙擴張，約1/3的人有＞3 mm的血管周圍間隙擴張，而且其與腦萎縮不相關[36]。

cSVD各個影像學表現的定義在各個研究者之間經常相互混淆，且短期內很難有統一的定義。因此cSVD研究論文應將每種表現的具體定義、掃描方法及分級方法進行詳細描述；在同一個中心的研究中，也要注意隨訪前后影像學判定標準的一致，這樣才能對cSVD展開更加深入的研究。而關于cSVD的最新的研究是應用FLAIR與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）結合定量性描述WMH與癡呆的對應關系，但目前僅是研究階段，還未能實現其臨床轉化。但我們期望隨著科技的發展，在不久的將來影像學的成果將會更好實現cSVD的早期發現、早期預防以及個體化治療。

1 Norrving B. Lacunar infarcts:no black holes in the brain are benign[J]. Prac Neurol, 2008, 8:222-228.

2 Schmidtke K, Hüll M. Cerebral small vessel disease:how does it progress?[J]. J Neurol Sci, 2005, 229:13-20.

3 毛俊, 王艷萍, 彭秀斌. 16層螺旋CT血管成像在顱內血管性病變的臨床應用[J]. 中國CT和MRI雜志, 2007, 5:10-12.

4 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

5 Doubal FN, Dennis MS, Wardlaw JM. Characteristics of patients with minor ischaemic strokes and negative MRI:a cross-sectional study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82:540-542.

6 Choi P, Ren M, Phan TG, et al. Silent infarcts and cerebral microbleeds modify the associations of white matter lesions with gait and postural stability population-based study[J]. Stroke, 2012, 43:1505-1510.

7 Koch S, McClendon MS, Bhatia R. Imaging evolution of acute lacunar infarction leukoariosis or lacune?[J].Neurology, 2011, 77:1091-1095.

8 Vermeer SE, den Heijer T, Koudstaal PJ, et al.Incidence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study[J]. Stroke,2003, 34:392-396.

9 Zhu YC, Dufouil C, Tzourio C, et al. Silent brain infarcts:a review of MRI diagnostic criteria[J]. Stroke,2011, 42:1140-1145.

10 Moreau F, Patel S, Lauzon ML, et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time,location, and MRI sequence[J]. Stroke, 2012, 43:1837-1842.

11 李正勇, 李光榮, 羅勇. 心源性腦梗死58例臨床分析[J].中外醫學研究, 2011, 9:23-23.

12 Baumgartner RW, Sidler C, Mosso M, et al. Ischemic lacunar stroke in patients with and without potential mechanism other than small-artery disease[J]. Stroke,2003, 34:653-659.

13 汪志忠, 黎紅華, 武強, 等. 心源性腦栓塞100例臨床分析[J]. 中國醫藥導報, 2011, 8:44-46.

14 Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:822-838.

15 Sachdev P, Wen W, Chen X, et al. Progression of white matter hyperintensities in elderly individuals over 3 years[J]. Neurology, 2007, 68:214-222.

16 van Dijk EJ, Prins ND, Vrooman HA, et al. Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences Rotterdam scan study[J]. Stroke, 2008, 39:2712-2719.

17 Schmidt R, Scheltens P, Erkinjuntti T, et al. White matter lesion progression:A surrogate endpoint for trials in cerebral small-vessel disease[J]. Neurology,2004, 63:139-144.

18 Van Den Heuvel DMJ, Admiraal-Behloul F, Ten Dam VH, et al. Different progression rates for deep white matter hyperintensities in elderly men and women[J].Neurology, 2004, 63:1699-1701.

19 付建輝, 趙輝. 腦小血管病研究進展[J]. 中華腦血管病雜志(電子版), 2011, 5:5-8.

20 Wahlund LO, Barkhof F, Fazekas F, et al. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J]. Stroke, 2001, 32:1318-1322.

21 Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards[J]. Stroke, 2006,37:2220-2241.

22 Hernández V, Morris Z, Dickie DA, et al.Close correlation between quantitative and qualitative assessments of white matter lesions[J].Neuroepidemiology, 2012, 40:13-22.

23 張雪峰, 牛廣明, 王穎. 腦白質疏松癥的MR擴散加權成像及波譜研究[J]. 實用醫學影像雜志, 2007, 8:273-276.

24 Nitkunan A, Charlton RA, Barrick TR, et al. Reduced N-acetylaspartate is consistent with axonal dysfunction in cerebral small vessel disease[J]. NMR Biomed, 2009,22:285-291.

25 MacLullich AMJ, Wardlaw JM, Ferguson KJ, et al.Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75:1519-1523.

26 Patankar TF, Baldwin R, Mitra D, et al. Virchow-Robin space dilatation may predict resistance to antidepressant monotherapy in elderly patients with depression[J]. J Affect Disord, 2007, 97:265-270.

27 Jones TW, Davis EA. Hypoglycemia in children with type 1 diabetes:current issues and controversies[J].Pediatr Diabetes, 2003, 4:143-150.

28 Takao M, Koto A, Tanahashi N, et al. Pathologic fi ndings of silent, small hyperintense foci in the basal ganglia and thalamus on MRI[J]. Neurology, 1999,52:666-666.

29 Zhu YC, Dufouil C, Mazoyer B, et al. Frequency and location of dilated Virchow-Robin spaces in elderly people:a population-based 3D MR imaging study[J].Am J Neuroradiol, 2011, 32:709-713.

30 Groeschel S, Chong WK, Surtees R, et al. Virchow-Robin spaces on magnetic resonance images:normative data, their dilatation, and a review of the literature[J].Neuroradiology, 2006, 48:745-754.

31 孫鋒剛, 劉輝. 腦微出血及影像研究進展[J]. 國際老年醫學雜志, 2012, 33:222-226.

32 Nandigam RNK, Viswanathan A, Delgado P, et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds:effect of susceptibility-weighted imaging, section thickness, and fi eld strength[J]. Am J Neuroradiol, 2009, 30:338-343.

33 Goos JDC, van der Flier WM, Knol DL, et al. Clinical relevance of improved microbleed detection by susceptibility-weighted magnetic resonance imaging[J].Stroke, 2011, 42:1894-1900.

34 Charidimou A, Shakeshaft C, Werring DJ. Cerebral microbleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage risk[J]. Front Neurol, 2012, 3:133-137.

35 Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds:a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol, 2009, 8:165-174.

36 Zhu YC, Tzourio C, Soumaré A, et al. Severity of dilated Virchow-Robin spaces is associated with age,blood pressure, and MRI markers of small vessel disease:a population-based study[J]. Stroke, 2010,41:2483-2490.