Wiskott-Aldrich綜合征IVS2-2A>C基因突變1例報告

林健，郝良純，王曄，霍彥，辛琪，李爽，顧敏

Wiskott-Aldrich綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)是一種少見的X連鎖隱性遺傳性疾病，以濕疹、血小板減少、聯合免疫缺陷為特征，多數在嬰幼兒期發病。1994年導致WAS的缺陷基因被克隆出來，其位于X染色體短臂著絲點周圍Xp11．22-23，該基因翻譯表達的蛋白質稱為WASp[1]。本文報道1例特殊的基因突變。

1 病例資料

患兒男，4個月。以間斷腹瀉3個月，發熱、血小板減少2月余入院。1個月齡時，無明顯誘因出現腹瀉，伴血絲便，“雙側肺炎”，住院10 d腹瀉未完全治愈。40余天時，體質量不增，仍有腹瀉，再次住院，血小板計數約30×109/L，應用腎上腺皮質激素聯合丙種球蛋白治療，間斷輸注血漿。篩查過敏原，提示對牛奶、蛋白、玉米、面粉等10余種食物過敏，更換奶粉后，腹瀉癥狀逐漸好轉，出院時血小板升至70×109/L，70余天后，再次發熱，巨細胞病毒DNA陽性，再次住院治療，入院時肝功能異常，血小板計數為34×109/L。遺傳史：患兒舅舅于嬰兒期輸血過程中死亡，具體疾病不明確。查體：神志清楚，無貧血貌，口唇紅潤，周身可見較多針尖樣出血點，壓之不退色，額頭及左肘部可見少量濕疹樣皮疹,腹軟，無壓痛，肝脾肋下可及邊緣，心、肺及神經系統未見異常。實驗室檢查：白細胞(4.2～18.5)×109/L，血紅蛋白89～109 g/L，血小板(7～48)×109/L，PCT 0.03～0.04 FL。CMV-IgM陽性，CMV-DNA定量5.6×106copies/L(正常<1.0×106copies/L)。肝功能：AST 183～295 U/L，ALT 140～368 U/L。免疫學：總IgE 119 IU/mL，IgM 1.8 g/L，IgG 23.0 g/L，IgA 0.6 g/L；淋巴細胞亞群:總T細胞82.0%；T抑制毒細胞50.0%；T輔助細胞19.0%；Th/Ts 0.38；自然殺傷細胞14.39%；總B細胞4.1%。骨髓象：增生明顯活躍。無核細胞∶有核細胞1 000∶83，其中粒系占42.0%，紅系占21.2%，粒∶紅之比1.98∶1。粒系增生活躍，各階段比值呈核左移，可見原粒及腎形早幼粒細胞，部分粒細胞胞漿顆粒粗大、密集，可見空泡變性，可見分裂相；可見各階段嗜酸性粒細胞。紅系增生活躍,以中、晚幼紅細胞為主，可見直、間接分裂相。淋巴細胞占31.2%，其中幼淋巴細胞占2.4%。視全片見到巨核細胞146個，幼稚巨核細胞6個，顆粒型巨核細胞132個，裸核型巨核細胞8個，無產板巨核細胞，示巨核細胞產板不良，血小板少見。治療經過：丙種球蛋白聯合腎上腺皮質激素治療療效不明顯，考慮WAS可能性大，采患兒及其母親、姐姐血送至香港大學瑪麗醫院化驗WASp基因,結果：患兒及母親WASp基因的第2個內含子有1個從AG/GC到CG/GC的突變，IVS2-2A>C，Exon3剪切位點突變。姐姐WASp基因陰性。證實為WAS，前往香港大學進行骨髓移植。

2 討論

WAS發病率估計在(1～10)/1 000 000，但似乎更高一些。具有特征性臨床表現：伴隨血小板體積減小的血小板減少癥，濕疹，由于免疫缺陷造成的反復感染，自身免疫表現和較高的惡性病發病率[2]。識別WAS基因分子缺陷，已經將臨床疾病譜擴大為：(1)慢性或間斷性X連鎖血小板減少癥(XLT)；(2)WAS的相對輕型；(3)由于髓細胞生成不良導致的X連鎖中性粒細胞減少癥。病理生理學機制關系到由于WASp的缺陷或失調的活性而造成在造血細胞中肌動蛋白聚合作用的缺陷。疾病的嚴重程度是多種多樣的，某種程度上可以通過基因型來預測。

WAS基因的突變導致了三個特征的表型：經典的WAS三聯征；較輕的變型XLT；先天性的X連鎖中性粒細胞減少癥，無任何WAS及XLT的臨床特征。大部分突變為錯義突變，繼發于連接位置突變，短缺失，無意義突變。插入、復雜突變、以及大的缺失是不常見的。168C>T；290C>N/291G>N和IVS6+5>a持續地發生在WASp陽性的輕型(XLT)的患者中。而665c>T；IVS8+1 g>n和IVS8+1至+6del gtga突變在WASp白陰性的有顯著臨床特征的WAS患者中[2]。

本病例經文獻檢索該突變未見于多態性數據庫，目前臨床意義不明。

治療策略從保守治療變化到通過同種異體造血干細胞移植和潛在的體細胞基因治療[3]。

早期診斷之后進行有效的預防與治療非常重要。嬰兒期應預防卡氏孢子蟲感染。對于蛋白質和多聚糖抗原的抗原抗體反應缺失，所以所有經典的WAS雖然IgG水平可能正常也建議預防性應用足夠治療量的丙種球蛋白。如果感染存在，應當考慮給予抗生素治療。不建議使用活疫苗。播散性的病毒感染，尤其是皰疹病毒，可能非常嚴重，需要非常積極的治療。需要積極治療嚴重濕疹，包括局部類固醇激素，如果必要，可以應用短期的全身激素治療。許多自身免疫的現象(尤其是血液惡血質)表現為被自身反應性B細胞克隆所驅使，可能對CD20抗原靶向作用的單克隆抗體(利妥昔單抗)有反應。輸注血小板應用于治療活動性出血，例如中樞神經系統的出血或胃腸道的出血。大多數患者不會發展成嚴重的出血，除非在外傷的情況下，或是血小板減少癥被自身免疫反應加重。血液制品最好是經過輻照的，而且應該是巨細胞病毒陰性的，而且可能HLA相合的。對于提高血小板，脾切除通常是有效的，但考慮到預防接種及終身預防應用抗生素，通常很謹慎地切除脾臟。對于WAS唯一有效的治療是造血干細胞移植，與HLA相合的家庭成員或無關供者，或部分相合的臍帶血供者的移植取得了較好的效果，但其他供者效果并不理想[4]。正在進行自身基因治療試驗。

[1] Ochs HD，Thrashe AJ．The Wiskott-Aldrich syndrome[J]．J Allergy Clin Immu，2006，117(4)：725-738．

[2] Bosticardo M，Marangoni F，Aiuti A，et al．Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2009，113(25)：6288-6289．

[3] Mahlaoui N，Pellier I，Mignot C，et al．Characteristics and outcome of early-onset,severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2013，121(9)：1510-1516．

[4] Moratto D，Giliani S，Bonfim C，et al．Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980/2009：an international collaborative study[J]．Blood，2011，118(6)：1675-1678．

(收稿日期：2014-02-19)