電刺激治療腸易激綜合征的研究進展

覃曉日 綜述，孫曉寧 審校(1.南華大學，湖南 衡陽 41001；.海南省人民醫院消化內科)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣或大便性狀改變為臨床表現，而缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。精神、飲食、寒冷等因素均可誘使其復發或加重，根據主要癥狀分為3型：腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型。隨著社會競爭壓力的增加和生活節奏的加快，IBS發病率逐漸增多，已占消化科門診的1/3以上[1]。IBS患者除了胃腸道不適癥狀，常伴有精神心理異常，多表現為焦慮或抑郁等心理障礙以及自主神經功能失調，可以說IBS是生理—心理—社會疾病的典型代表[2]。目前臨床尚無治療IBS的特效藥物和方法，主要以對癥處理居多,近年電刺激治療IBS取得了一定的療效,為臨床治療IBS開辟了一個新的思路和方法,本文對電刺激治療IBS的進展進行綜述。

常規治療IBS的藥物有解痙劑、導瀉劑、止瀉劑,用于緩解IBS患者腹痛、便秘、腹瀉等臨床癥狀，但停藥后癥狀容易復發。目前較為新穎的藥物包括抗菌藥物、微生態制劑、新型選擇性氯離子通道激活劑、抗抑郁藥及中醫藥等[3]，盡管新的IBS藥物不斷投入臨床，患者也在治療過程中獲益，但部分藥物因為嚴重副反應而被限制使用。電刺激是目前比較新穎的一種治療IBS的方法，主要包含經皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)、脊髓電刺激(spinal cord electrical stimulation，SCS)、骶神經電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)、結腸電刺激(colonic electrical stimulation，CES)等，除電針穴位刺激在臨床運用較為廣泛外，其余電刺激方法臨床運用較少，多停留在動物實驗階段，是未來研究的新方向。

1 經皮穴位電刺激

1.1 經皮穴位電刺激的應用

近三十年來，經皮穴位電刺激(TEAS)因其無創、安全、方便的優點正日益被醫生和患者所接受。它是將針和電流兩種刺激相結合，運用不同脈沖頻率及強度的電流(接近人體生物電的微量電流)刺激特定穴位，緩解IBS患者消化道癥狀的治療方法[4]。陳躍華等[5]研究發現經皮穴位電刺激以及益生菌合用黛力新這兩種治療方法對伴有焦慮或抑郁的腹瀉型IBS患者均有效,且電針比兩藥合用的遠期療效更為穩定和持久。李熠萌等[6]臨床運用腸吉泰聯合經皮電刺激能有效治療輕、中、重度腹瀉型IBS肝氣乘脾證患者，能有效緩解腸道癥狀、改善大便性狀及頻率、提高患者生活質量、改善肝氣乘脾證候，具有良好的安全性和依從性，且腸吉泰聯合電針刺激能有效減少IBS的復發。將70例腹瀉型IBS患者隨機分為針刺組和西藥組[7]，經過4周的治療，針灸在舒肝健脾方面的療效優于西藥匹維溴銨，能使患者腹痛、排便異常和胃腸不適等癥狀得到明顯改善。臨床最常用于治療腸易激綜合征的穴位有足三里、上巨虛、天樞、中脘、氣海等。

1.2 電針穴位刺激的機制

腸易激綜合征的神經生物學機制在很大程度上仍未開發，內臟高敏感性和腦腸軸中樞性疼痛的感知失調可能是其重要病理機制[8]。電針刺激被認為是抑制了上行感覺通路諸如脊髓背角和丘腦等，以及下行疼痛機制如阿片類、腎上腺素類等血清素能通路[4]。

脊髓背角神經元異常高的興奮性[9]可能是IBS模型大鼠內臟高敏感性的一個重要原因，電針治療可以通過抑制脊髓背角神經元的興奮性緩解IBS大鼠慢性內臟痛覺過敏。文獻[10]發現，急性束縛應激能導致大鼠神經元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體NR1亞基的表達，當每隔一天重復電刺激足三里和上巨虛兩處穴位，會使IBS大鼠痛閾壓(pain threshold Pressure，PTP)顯著增加(P<0.01)、腹部撤回反射(Abdominal withdrawal reflex，AWR)顯著減少(P<0.05)、NR1陽性神經元的數目下降(免疫組化法顯示)，電針緩解IBS慢性內臟痛覺過敏的效果可能是通過抑制神經元的機能亢進、下調IBS模型大鼠高表達NR1的方式來完成。也有研究認為電針介導了IBS大鼠NMDA受體在脊髓水平的磷酸化，增加了IBS大鼠的痛閾值，但對正常大鼠的痛閾值沒有影響，也不影響NR1在腰骶部脊髓的表達[10]。

電針在某種程度上誘導產生了5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體、兒茶酚胺或腎上腺素能受體相關的拮抗劑[4]，進而減弱神經介導的腸道運動與分泌活動，消除腸道過敏，提高內臟痛閾，達到改善腸道運動功能狀態和內臟高敏感性的作用。有研究報道，將16例腹瀉型IBS患者實施電針治療(選取中脘、天樞、氣海等穴,針刺后加電刺激，4周為一個療程)，結果顯示結腸黏膜5-HT、5-HT受體表達降低[11]。刺激足三里同樣能夠降低5-HT受體水平而達到改善IBS大鼠模型內臟高敏感性的作用[12]。不過也有研究將EA刺激IBS大鼠的天樞和上巨虛兩個穴位后(20 min，每日1次，連續7天)，用酶聯免疫吸附試驗定量測定結腸組織中的5-HT、5-HT受體，結果顯示電針可以增加內臟高敏感性大鼠的疼痛閾值、降低5-HT濃度，但對5-HT受體濃度沒有影響[13]。這種差別可能與電刺激的穴位選擇有關。

結腸黏膜肥大細胞(mast cell，MC)的異常增殖和活化，P物質(Substance P,SP)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等神經肽的異常分泌及這些神經肽受體的異常增殖和活化，同樣是IBS發病的機制之一，而電針治療能夠抑制這一系列的表達[14]。電刺激IBS大鼠雙側足三里、上巨虛穴位(2/50 Hz，15 min每天1次，7天1個療程)[8]能夠顯著降低結腸黏膜MC數量；下調促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)在下丘腦中的表達；抑制SP、P物質受體在結腸的表達，并且提高了IBS大鼠的內臟感覺閾值。

IBS模型大鼠內臟高敏感性的增加，與腸系膜微循環障礙同樣有著一定的關系。研究顯示電針天樞、足三里治療后，可是腸道微血管擴張，血流加快，微循環障礙得到改善，疼痛閾值顯著增高[15]。

2 脊髓電刺激

2.1 脊髓電刺激的應用

脊髓電刺激(SCS)是指將刺激電極放置在椎管硬膜外腔后部，通過電流刺激后角感覺神經元及脊髓后柱的傳導束，達到治療疾病的一種方法[16]。SCS現主要應用于緩解脊柱手術后疼痛綜合征、神經源性疼痛綜合征等，也可用于胃腸功能運動、代謝紊亂等方面的治療。Mekhail等[17]回顧性總結了707例接受SCS的慢性疼痛患者，因止痛效果較好而繼續實行刺激治療的人數占75%。文獻[18]報告了1例便秘型腸易激綜合征患者，經過8年的藥物保守治療沒有取得理想效果，使用脊髓刺激(SCS)后1年，腹痛等消化道癥狀及排便習慣得到明顯改善。有實驗將固定參數(50 Hz，0.2 ms，幅度90%運動閾值，30 min/天)的電刺激施加到IBS大鼠上頸椎(C1～C2)的背柱及上腰椎(L2～L3)同側脊髓節段，1個月后測得IBS大鼠內臟敏感性顯著降低，證明了這兩個位點的電刺激對腸易激綜合征和其他結腸疾病有潛在的治療作用[19]，SCS不但影響了脊髓神經對軀體感覺輸入，同樣也調節了脊髓神經元對傷害性刺激的反應。

2.2 脊髓電刺激的機制

SCS治療疼痛性疾病的機制尚不明確。現有的機制包括：①閘門理論學說，即通過電刺激，阻斷疼痛信號通過脊髓傳遞到大腦皮質，達到止痛目的。②抑制脊髓灰質背角神經元的過度興奮，有研究表明SCS緩解疼痛是通過A-B纖維實現。③改變疼痛調節遞質的水平，包含灰質后角中P物質、5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)等[20]。④通過激活背根的傳入纖維從而引起外周降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)釋放，CGRP能引起血管舒張從而緩解缺血性疼痛。

3 骶神經電刺激

骶神經電刺激(SNS)是通過電脈沖刺激骶神經根，調節大腦和骶神經間的傳導紊亂，使神經的抑制和興奮作用重新達到平衡，從而達到治療疾病的目的[16]。目前在臨床上主要用于改善脊髓損傷患者大便失禁的癥狀及膀胱功能障礙等。SNS治療腸易激綜合征的案例較少，其作用機制尚待進一步研究。有研究報道一名通過羅馬Ⅲ標準判定為腹瀉型IBS的27歲男性運用SNS后取得了良好的療效[21]。文獻[22]將6名(5女1男)腹瀉型IBS患者的生活質量和疾病特異性癥狀在經皮骶神經刺激前后對比進行評價，統計的IBS癥狀方面：腹痛、腹脹、腹瀉癥狀較治療前顯著減少(P=0.02、P=0.01、P=0.03)；生活質量方面：日常活動困擾、情緒困擾、飲食習慣改變、乏力的情況明顯減少(P=0.02、P=0.02、P=0.02、P=0.007)，證明了臨時骶神經刺激能夠顯著減少腹瀉型腸易激癥狀和提高生活質量。

4 結腸電刺激

4.1 結腸電刺激的應用

結腸電刺激(CES)是在腸道包埋電極后,將電極通過導線與脈沖發生器(埋置在體外或體內)連接,發送脈沖信號,調節腸道功能。該方法沒有改變腸道的解剖結構,風險小、并發癥少。根據電極植入位置的不同可分為[23]:①黏膜電極:通過內鏡或導管將電極置于結腸黏膜表面,該方法無需手術、損傷小，但不方便長期使用。②漿膜電極[24]：通過手術將電極埋置在結腸漿膜面,一般到達肌層,不會穿透黏膜層，該電極可以長期放置。根據電刺激的參數不同可分為[24]:①長波寬電刺激:脈沖寬度以ms為單位,一般采用10 ms以上的波寬；②短波寬電刺激:脈沖寬度1 ms以下的刺激,也有學者把5 ms以下的波寬也歸為短波刺激；③串脈沖電刺激:由重復的短脈沖串組成,頻率在5～100 Hz之間的高頻短脈沖間斷發放(數秒開/數秒關)。結腸電刺激可以產生腸慢波,誘導結腸收縮,促進結腸傳輸[25]，目前主要用于慢性傳輸型便秘、假性腸梗阻等的治療。而對于腸易激綜合征的治療主要是緩解患者的腹痛、腹脹癥狀，對便秘型IBS較為適用。Shafik等[26]在19例IBS患者的乙狀結腸黏膜植入3個心臟起搏電極(1個用于電流刺激起搏，另2個用于記錄乙狀結腸電活動)，予恒定的電流刺激(起搏參數：波寬150 ms、波幅6 mA、頻率為25%基底結腸波的振幅)，電刺激結束后測得慢波變量和結腸壓力都有所降低，而對比8名健康志愿者的結腸慢波未產生影響。也有實驗在9例IBS患者的降結腸與乙狀結腸交界處的黏膜放置1對電極,給予同樣參數的電刺激,每日刺激2～3次,6個月后發現有7例患者腹痛、腹脹癥狀消失,排便習慣恢復正常[27]。

4.2 結腸電刺激的機制

結腸電刺激在IBS中的作用主要是糾正了紊亂的腸節律,降低結腸壓力，使結腸慢波活動趨于正常化,緩解腹痛、腹脹等癥狀[27]。對IBS患者的肌電圖活動研究表明，IBS患者乙狀結腸的慢波傳導速度、頻率、振幅均顯著高于健康志愿者[26]，現習慣將腸易激綜合征肌電特征稱為“快速性心律失常的模式”，糾正這種異常電波是消除IBS癥狀的關鍵，另一方面IBS患者的乙狀結腸壓力也較正常人要高，而結腸電刺激同樣證明存在降低結腸壓力的作用。現在比較流行的觀點是短波寬串脈沖結腸電刺激可促進大鼠結腸傳輸，長波寬長時程脈沖結腸電刺激不能促進結腸傳輸[28]，這也是在治療IBS中選擇電刺激參數時需要考慮的。

IBS的病因是多方面的，其發病機制也尚待完善，電刺激治療IBS可能是多種神經體液通路相互作用的結果，盡管現在仍有許多機理沒有闡述清楚，但隨著不斷的研究，電刺激技術會更加成熟，治療效果會愈加明顯。

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