白血病化療后繼發(fā)成人斯蒂爾病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王中棟 肖峰 錢文斌 陳軍剛 謝煒麗 李芳芳

●病例報告

白血病化療后繼發(fā)成人斯蒂爾病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王中棟 肖峰 錢文斌 陳軍剛 謝煒麗 李芳芳

白血病化療后因骨髓抑制，極易繼發(fā)各種感染，嚴(yán)重時可因敗血癥而危及患者生命。因此，抗感染治療對于幫助白血病患者順利度過化療后低細(xì)胞期具有十分重要的意義。但是，白血病患者化療后骨髓抑制已經(jīng)基本恢復(fù)的情況下出現(xiàn)無感染證據(jù)的反復(fù)發(fā)熱，應(yīng)及時調(diào)整檢查及治療計劃，以避免抗生素的過度使用，影響后續(xù)的診斷和治療[1-3]。近來筆者收治1例急性白血病（AML-M2a）患者化療后反復(fù)高熱，經(jīng)多種抗感染藥物治療無效，最終診斷成人斯蒂爾?。╝dult onset Still′s disease，AOSD），現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析報道如下。

患者 男，79歲。因“發(fā)熱、咳嗽伴乏力、鼻衄3月”就診，血常規(guī)檢查：WBC3.5×109/L，RBC 2.26×1012/L，HB 63.4g/L，PLT 1.49× 109/L，于2012-04-08診斷“全血細(xì)胞減少原因待查”入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科。骨髓常規(guī)：原始粒細(xì)胞Ⅰ＋Ⅱ比例58.00%，形態(tài)學(xué)考慮AML-M2a。免疫分型提示原始髓系細(xì)胞占非紅系76.69%。染色體核型正常，骨髓活檢符合白血病表現(xiàn)。診斷明確后分別于2012-04-18、2012-05-22接受GHAA方案（粒細(xì)胞集落刺激因子 200μg皮下注射d1～5，高三尖杉酯堿2mg靜脈滴注d1～5，阿克拉霉素10mg靜脈滴注d1～5，阿糖胞苷30mg皮下注射d1～5）化療2個療程后復(fù)查骨髓常規(guī)，提示有核細(xì)胞中等，原始粒細(xì)胞2.50%。血常規(guī)：WBC 3.3×109/L，HB 133.2g/L，PLT 161×109/L。分別于2012-06-27和2012-07-27接受IA方案（去甲氧柔紅霉素10mg靜脈注射d1，5mg靜脈注射d2～3，阿糖胞苷150mg靜脈滴注d1～5）化療2個療程，化療過程順利。2012-08-29改行HAA方案（高三尖杉酯堿4mg靜脈滴注d1～4，阿糖胞苷50mg皮下注射1次/12h d1～7，阿克拉霉素20mg靜脈滴注d1～5）化療1個療程，化療后骨髓抑制Ⅳ度，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞，同時予抗感染對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。2012-10-22改行HA方案（高三尖杉酯堿4mg靜脈滴注d1～4，阿糖胞苷150mg靜脈滴注d1～7）化療，因化療過程中突發(fā)畏寒高熱，咳嗽、咳痰，胸部CT檢查提示兩肺散布片狀炎性滲出陰影，考慮肺部感染，遂暫?；煟ū警煶虒嶋H用藥：高三尖杉酯堿4mg靜脈滴注d1～3，阿糖胞苷150mg靜脈滴注d1～3）并予抗感染及對癥處理。感染控制后復(fù)查骨髓：粒系增生明顯活躍，以中幼粒以下階段細(xì)胞增生為主，原始粒細(xì)胞2.00%。2012-12-17起予去甲氧柔紅霉素5mg靜脈注射d1～2鞏固化療。此后，復(fù)查血常規(guī)及骨髓常規(guī)均提示血液學(xué)緩解，臨床治愈，遂終止化療。但2012年12月初開始出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，體溫波動在39.5℃左右，雙手關(guān)節(jié)疼痛不適及足趾關(guān)節(jié)紅腫，咽痛、咳嗽、咯少量白痰，對癥使用非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）或糖皮質(zhì)激素后體溫能降至正常，熱退時食欲、精神狀態(tài)恢復(fù)良好，生活能夠自理，間隔1～2d后體溫再次上升，如此反復(fù)發(fā)熱近2個月，多次住院行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等檢查均未找到致病菌，前后使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁、替考拉寧、米卡芬凈等抗感染治療無效。于2013-01-31入住紹興市上虞中醫(yī)醫(yī)院，入院查血常規(guī)：WBC 22.93×109/L，N 84.80%，HB及PLT基本正常。超敏C反應(yīng)蛋白＞200mg/L；肝功能ALT 59 U/L，AST 62 U/L；鐵蛋白（SF）3 309.0ng/ml；抗鏈球菌溶血素O＜200U/ml，類風(fēng)濕因子（RF）＜8 U/ml；抗核抗體（ANA）＜1∶100。再次痰培養(yǎng)未找到致病菌，痰找抗酸桿菌及霉菌均為陰性?？紤]患者反復(fù)發(fā)熱近2個月，抗感染治療效果不理想，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，故以非感染性發(fā)熱的可能性大。根據(jù)上述表現(xiàn)，對照AOSD美國Cush標(biāo)準(zhǔn)和日本Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，該患者臨床診斷為AOSD。于2013-02-05開始口服強(qiáng)的松片10mg 3次/d，2d后體溫降至正常，并一直穩(wěn)定在正常范圍，自覺癥狀消失。復(fù)查血常規(guī)：WBC從 22.93×109/L降至 4.2× 109/L，N比例降至70.30%，超敏C反應(yīng)蛋白降至36.14mg/L，SF降至860.5 ng/ml，生活能夠自理。3個月后激素減量過程中出現(xiàn)低熱，恢復(fù)激素初始劑量治療后低熱消失，加用甲氨蝶呤（MTX），激素逐步減量維持治療，患者病情穩(wěn)定。

討論 斯蒂爾病本是指系統(tǒng)性起病的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為AOSD。本病曾稱為“變應(yīng)性亞敗血癥”，1987年以后改稱為AOSD。本病的病因和發(fā)病機(jī)制不明，目前多認(rèn)為與機(jī)體免疫異常有關(guān)，屬于一種感染后的變態(tài)反應(yīng)[4]（本例患者考慮為白血病化療后機(jī)體免疫異常、繼發(fā)感染后誘發(fā)AOSD）。臨床特征為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和（或）關(guān)節(jié)炎、皮疹、中性粒細(xì)胞增多，嚴(yán)重者可伴系統(tǒng)性損害。本病男女患病率相近，散布世界各地，無地域差異。好發(fā)年齡為16～35歲，但可涉及各個年齡段，已有多個發(fā)病在60歲以后的病例報道[5]，老年患者可能預(yù)后較差[6]。

AOSD的主要臨床表現(xiàn)有以下幾個方面：（1）發(fā)熱：是本病最常見、最早出現(xiàn)的癥狀。80%以上的患者呈典型的弛張熱，體溫常達(dá)39℃以上。（2）皮疹：是本病的另一主要表現(xiàn)，約見于85%以上患者，典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。（3）關(guān)節(jié)及肌肉癥狀：關(guān)節(jié)炎發(fā)生率在90%以上。膝、腕關(guān)節(jié)最常累及，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)亦可受累。肌肉疼痛常見，約占80%以上。多數(shù)患者發(fā)熱時出現(xiàn)不同程度肌肉酸痛，部分患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度增高。（4）咽痛：多數(shù)患者在疾病早期有咽痛，有時存在于整個病程中，發(fā)熱時咽痛出現(xiàn)或加重，熱退后緩解?？捎醒什砍溲?，咽后壁淋巴濾泡增生及扁桃體腫大，咽拭子培養(yǎng)陰性，抗生素治療無效。（5）其他臨床表現(xiàn)：可出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)腫大、肝脾大、腹痛（少數(shù)似急腹癥）、胸膜炎、心包積液、心肌炎和肺炎。較少見的有腎臟損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害。少數(shù)患者可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內(nèi)凝血、嚴(yán)重貧血及壞死性淋巴結(jié)病。實驗室檢查：（1）血常規(guī)及紅細(xì)胞沉降率（ESR）：在疾病活動期，90%以上患者中性粒細(xì)胞增高，80%左右的患者血WBC計數(shù)≥15×109/L。約50%患者PLT計數(shù)升高，嗜酸粒細(xì)胞無改變。可合并正細(xì)胞正色素性貧血。幾乎100%患者均存在ESR增快。（2）肝酶：部分患者肝酶輕度增高。（3）血液細(xì)菌培養(yǎng)：陰性。（4）RF和ANA：陰性，僅少數(shù)患者可呈低滴度陽性。血補(bǔ)體水平正常或偏高。（5）SF：本病SF水平增高，且其水平與病情活動呈正相關(guān)。SF在診斷、鑒別診斷及監(jiān)測疾病活動度中占重要地位，連帆等[7]研究發(fā)現(xiàn)，若以Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，聯(lián)合SF＞1 250 ng/ml，診斷AOSD的特異性可達(dá)99.2%。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對病情判斷和療效評價有一定意義。本病無特異性診斷方法，是建立在排除性診斷的基礎(chǔ)上，國內(nèi)外曾制定了許多診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未有公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。推薦應(yīng)用較多的是美國Cush標(biāo)準(zhǔn)和日本標(biāo)準(zhǔn)（即Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)）。治療：本病尚無根治方法，但如能及早診斷、合理治療，可以控制發(fā)作、防止復(fù)發(fā)。急性發(fā)熱炎癥期的治療可首先單獨(dú)使用NSAIDs；單用NSAIDs不緩解，可加用或改用糖皮質(zhì)激素，常用強(qiáng)的松0.5～1mg/（kg·d）口服；仍不緩解或激素減量復(fù)發(fā)，加用改變病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），首選MTX；病情控制不滿意，在MTX基礎(chǔ)上聯(lián)合其他DMARDs；部分難治或重癥患者可配合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時予生物制劑。AOSD患者的病情、病程呈多樣性，總體預(yù)后良好，但部分患者可能發(fā)展為其他疾病、遷延不愈甚至死亡。

AOSD的病因和發(fā)病機(jī)制依然不明，目前多認(rèn)為本病與感染、遺傳和患者機(jī)體免疫異常有關(guān)，屬于感染后變態(tài)反應(yīng)。有報道AOSD患者血清IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α增高，并提出感染等環(huán)境因素激活T細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子可活化吞噬細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α等釋放增多，導(dǎo)致各系統(tǒng)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，同時這些細(xì)胞因子又可以促進(jìn)吞噬細(xì)胞活化，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[8-9]。

總之，AOSD是不明原因發(fā)熱的一個常見病因，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，成為發(fā)熱原因待查中的疑難病例，隨著人們對該疾病認(rèn)識的不斷加深，近年來文獻(xiàn)報道發(fā)病有逐漸增多的趨勢[10-11]。由于該病常繼發(fā)于感染及機(jī)體免疫異常，所以在血液系統(tǒng)疾病化療后及其他疾病診治過程中，發(fā)現(xiàn)各類抗生素治療無效的反復(fù)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、咽痛、ESR增快、WBC和SF升高等情況，應(yīng)注意考慮非感染性發(fā)熱的可能，特別是要注意鑒別AOSD[12]，以便及時調(diào)整治療方案，避免誤診、誤治。

[1]王椿．提高血液科醫(yī)生抗感染水平任重道遠(yuǎn)[J]．中華血液學(xué)雜志,2012,33(8):603-604．

[2]紀(jì)宇,許蘭平,黃曉軍．血液腫瘤患者抗真菌經(jīng)驗治療與搶先治療首選藥物的現(xiàn)況調(diào)查研究[J]．中華血液學(xué)雜志,2013,34(6):473-477．

[3]李麗．我國濫用抗生素的現(xiàn)狀與思考[J]．醫(yī)學(xué)信息雜志,2012,25(3):438-439．

[4]董文紅,錢龍．成人斯蒂爾病83例臨床分析[J]．安徽醫(yī)學(xué),2012,33(12):1646-1648．

[5]Kurasawa M,Kotani K,Kurasawa G,et al．Adult-onset Still's disease in a patient over 80 years old successfully treated with low-dose methotrexate therapy[J]．Age Ageing,2007,36(1):104-106．

[6]姚海紅,賈園,楊婧,等．成人斯蒂爾病臨床和免疫學(xué)特征及療效預(yù)后137例分析[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(4):255-259．

[7]連帆,梁柳琴,詹鐘平．血清鐵蛋白水平對成人斯蒂爾病診斷的臨床價值[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,9(6):338-341．

[8]Choi J H,Suh C H,Lee Y M,et al．Serum cytokine profiles in patients with adult onset Still'sdisease[J]．JRheumatol,2003, 30(11):2422-2427．

[9]Chen D Y,Lan J L,Lin F J,et al．Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still′sdisease [J]．JRheumatol,2004,31(11):2189-2198．[10]馬錦玲,曹劍,王玉堂,等．不明原因發(fā)熱的病因分布及臨床特征[J]．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2011,33(1):83-87．

[11]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會．成人斯蒂爾病診斷及治療指南[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010,14(7):487-489．

[12]李桂葉,馬麗,王國春,等．以不明原因發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)的成人斯蒂爾病17例臨床分析[J]．中華內(nèi)科雜志,2010,49(10):873-874．

2013-12-30）

（本文編輯：胥昀）

312300 紹興市上虞中醫(yī)醫(yī)院腫瘤及血液科（王中棟、陳軍剛、謝煒麗、李芳芳）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科（肖峰、錢文斌）