神經(jīng)免疫病臨床研究進(jìn)展

陳向軍 趙重波

●述 評

神經(jīng)免疫病臨床研究進(jìn)展

陳向軍 趙重波

1 多發(fā)性硬化（MS）

法國索維諾（Thouvenot）等通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)—緩解型MS（RRMS）患者腦脊液（CSF）CHI3L1和CHI3L2水平明顯增高，且CSF和血清CHI3L1水平增高與病程一致，CHI3L1增高的臨床孤立綜合征（CIS）患者可很快轉(zhuǎn)化為RRMS。此外，通過CSF的CHI3L1/ CHI3L2比值還可鑒別RRMS和進(jìn)展型MS（PMS）。意大利一項研究表明，CIS患者CSF神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NFL）水平增高預(yù)示其會很快轉(zhuǎn)化為MS。

可溶性CD14和表達(dá)CD14的單核細(xì)胞是反映單核/小膠質(zhì)細(xì)胞激活的生物標(biāo)志物。科莫瑞（Komori）等發(fā)現(xiàn)上述標(biāo)志物水平在RRMS患者的CSF中明顯低于繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）和原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）。阿茲維多（Azevedo）等在影像學(xué)孤立綜合征（RIS）患者中發(fā)現(xiàn)丘腦明顯萎縮，提示丘腦萎縮可能是MS神經(jīng)變性的早期證據(jù)。一項小樣本研究顯示，臨床前期的MS患者血清中存在高滴度的內(nèi)向整流鉀通道KIR4.1抗體，其可能成為MS的臨床前篩選指標(biāo)。但另一項研究顯示MS患者中KIR4.1抗體的陽性率僅為7.5%，認(rèn)為不宜作為MS的生物標(biāo)志物。

治療方面，對先前的 ALLEGRO/月RAVO、ADVANCE和AFFRIM試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步分析。ALLEGRO/月RAVO研究表明，新型免疫調(diào)節(jié)劑拉喹莫德治療PMS可能有效。ADVANCE研究的亞組分析表明，聚乙二醇干擾素-1α能改善RRMS患者復(fù)發(fā)后的神經(jīng)功能恢復(fù)。AFFRIM研究表明，那他珠單抗可改善MS患者的行走速度。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究聯(lián)合雌三醇和格拉默治療女性RRMS，可顯著減少1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。一項單中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證實(shí)了阿法骨化醇可明顯改善RRMS患者的疲勞癥狀。

最值得關(guān)注的是近期啟動的MIRROR研究，它是一項歐美多國合作的多中心隨機(jī)對照研究（RCT），旨在評估不同劑量CD20單克隆抗體奧法木單抗（ofatumumab）治療RRMS的療效和安全性。目前結(jié)果表明，30 mg或以上劑量的ofatumumab，在最初12周可將磁共振成像（MRl）上的T1增強(qiáng)病灶減少90%以上。

干細(xì)胞治療MS也有一定探索。英國一項2期臨床研究STREAMS采用隨機(jī)雙盲交叉對照設(shè)計，評估了自體骨髓間充質(zhì)千細(xì)胞治療活動性MS的療效和安全性，初期結(jié)果表明安全可行，療效有待進(jìn)一步評估。在非藥物治療方面，一項研究通過3TMRI的形態(tài)學(xué)分析證實(shí)強(qiáng)制性運(yùn)動療法可增進(jìn)慢性進(jìn)展性MS患者皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的可塑性。

此外，阿舍瑞（Ascherio）等研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生CIS后立即用IFNp-lb治療的患者，血清低水平25-羥維生素D（＜50nmol/L）是發(fā)展至活動性MS的高危因素，由此提出將維生素D作為干擾素添加治療的必要性。

此次AAN也公布了一些陰性臨床試驗(yàn)結(jié)果，一項2期RCT將利魯唑用于早期RRMS的神經(jīng)保護(hù)治療，終點(diǎn)分析未發(fā)現(xiàn)患者有所獲益。

2視神經(jīng)脊髓炎（NMO）

在診斷方面，國際NMO診斷小組（IPND）對2006年的溫格查克（Wingerchuk）診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，Wingerchuk教授對此進(jìn)行解讀，建議將NMO和視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMOSD）合并成NMOSD，并分為AQP4抗體陽性與陰性兩種情況。

AQP4-IgG陽性的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少1項核心臨床表現(xiàn)（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、第四腦室底部綜合征、其他腦干綜合征、有MRI病灶的嗜睡癥或急性間腦綜合征、有MRI病灶的大腦綜合征）；（2）血清AQP4抗體陽性；（3）無其他更好的解釋。

AQP4抗體陰性（或無法做該抗體檢測）的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少符合2項核心臨床表現(xiàn)（a.視神經(jīng)炎、急性脊髓炎或第四腦室底部綜合征三者之一，b.支持空間多發(fā)的臨床證據(jù)，c.MRI的表現(xiàn)）；（2）血清AQP4抗體陰性或無法做該抗體檢測；（3）無其他更好的解釋。

該修訂標(biāo)準(zhǔn)也對兒童NMOSD的診斷、AQP4-1gG抗體檢測、單相性NMOSD與視神經(jīng)脊髓型MS進(jìn)行了意見統(tǒng)一。

NMO與MS均可累及視神經(jīng)，米利（Mealy）等分析26例NMO與26例MS患者急性視神經(jīng)炎的MRI后，發(fā)現(xiàn)二者存在差別，與MS相比，NMO患者視神經(jīng)病變更靠后，受累節(jié)段更長更廣泛。

弗萊爾（Fryer）等比較AQP4抗體的四種實(shí)驗(yàn)室檢測方法，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞結(jié)合檢測技術(shù)，尤其是M1-FACS具較好的特異性與應(yīng)用價值。

部分抗體陰性的NMO患者血清中可檢測到抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體，薩托（Sato）等比較了MOG抗體陽性與抗體陰性的NMOSD患者的臨床特點(diǎn)與預(yù)后，發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性者的臨床表現(xiàn)與AQP4抗體陽性者有所不同，且神經(jīng)功能恢復(fù)更好。對AQP4抗體陰性的NMO患者來講，MOG抗體是否陽性有助于判斷疾病預(yù)后。

治療方面，巴哈諾瑞（月aharnoori）等評估血漿置換治療的短期與長期療效，發(fā)現(xiàn)血漿置換對急性激素?zé)o效的NMO具中等程度的療效。

3 自身免疫性腦炎

達(dá)爾茂（Dahnau）等在C57/月L6小鼠腦室腔內(nèi)注射抗N-甲基-D天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者腦脊液后，觀察到動物海馬區(qū)NMDA受體因受抗體攻擊而數(shù)量減少，導(dǎo)致小鼠記憶與行為異常。這為抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制提供了新證據(jù)。

托賓（Tobin）等報告一類針對神經(jīng)元Ky4.2鉀離子通道，調(diào)節(jié)亞單位二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）的抗體介導(dǎo)的新型自身免疫性腦炎，其臨床表現(xiàn)為腦炎綜合征、自主神經(jīng)功能障礙與高興奮性表現(xiàn)（癲癇發(fā)作、肌陣攣、興奮躁動與腹瀉）。抗DPPX抗體檢測有助于進(jìn)行早期診斷。

4 自身免疫性周圍神經(jīng)病及肌病

在自身免疫性周圍神經(jīng)病的治療方面，本次大會有兩項臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

康德桑切（Camdessanche）報告了其中一項多中心隨機(jī)開放臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)評估了口服激素與靜脈用丙種球蛋白（IVIg）治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）患者1年后的療效及耐受性，比較了劑量為0.8mg/kg的潑尼松口服減量與每月總劑量為2g/kg的IVIg，治療CIDP患者6個月，再隨訪6個月后，兩組患者炎性神經(jīng)病病因和治療（INCAT）評分、恢復(fù)患者數(shù)量以及治療耐受性情況。結(jié)果表明，兩種治療方式在6個月治療期內(nèi)均有效安全，1年后兩者療效亦無顯著差別，但I(xiàn)VIg似乎起效更快療效更強(qiáng)，而激素治療療效更持久。

關(guān)于另一項臨床試驗(yàn)FORCIDP，僅介紹了其研究設(shè)計。它是一項評估免疫調(diào)節(jié)劑Fingolimod（FTY720）治療CIDP療效、安全性與耐受性的雙盲隨機(jī)多中心安慰劑對照平行設(shè)計的臨床試驗(yàn)，這項RCT的實(shí)施無疑將為CIDP免疫治療提供一種新選擇。

軸索性吉蘭—巴雷綜合征（G月S）[包括急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病（AMAN），急性運(yùn)動感覺軸索性神經(jīng)病（AMSAN）]在北美人群中的發(fā)病及臨床特點(diǎn)尚不清楚。伊凡（Irfan）回顧性分析美國中西部一家醫(yī)院2008—2012年間的軸索性G月S患者臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸，認(rèn)為在北美，與脫髓鞘性G月S相比，軸索性G月S較為罕見，臨床起病快、病情重、病程長，恢復(fù)亦慢。關(guān)于G月S患者自主神經(jīng)功能障礙，瑞特（Ritter）報告指出，其由患者機(jī)體產(chǎn)生針對交感神經(jīng)元的自身抗體，影響去甲腎上腺素合成所致。

對常規(guī)免疫治療無效的進(jìn)展性CIDP患者如何治療?亞維克（Yalvac）在CIDP動物模型自發(fā)性自身免疫性周圍神經(jīng)病小鼠（SAPP）上，探索用表達(dá)血管活性腸肽（VIP）樹突狀細(xì)胞的慢病毒質(zhì)粒單劑靜脈注射治療，發(fā)現(xiàn)SAPP小鼠的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)病理及電生理指標(biāo)均有改善。該結(jié)果為今后的臨床試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。

與手術(shù)相關(guān)的周圍神經(jīng)病以往被認(rèn)為是機(jī)械性損傷，戴克（Dyck）等則根據(jù)這類周圍神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)、神經(jīng)病理及對免疫治療的反應(yīng)提出了炎性機(jī)制觀點(diǎn)。

胞質(zhì)5′核苷酸酶1A（NT5C1A）抗體是近來在散發(fā)性包涵體肌炎（s-I月M）中發(fā)現(xiàn)的自身抗體，敏感性為49%～53%，特異性高達(dá)94%～96%。一項研究比較了抗體陽性和陰性s-l月M患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)抗體陽性患者起病更早，吞咽困難更多見。s-I月M屬于CD8-組織相容性復(fù)合體（MHC）-I陽性的炎性肌病，如何與其他炎性肌病鑒別有時非常困難。日本一項研究表明，肌纖維的p62免疫組化染色陽性具重要的鑒別診斷價值。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2014年5月8日第40卷16期總第1401期）

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