鹽酸曲馬多導致呼吸道痙攣的藥學分析與臨床處理

張文靜，萬思慧，王 卓，夏 陽，白 沖（.第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 004；.中國藥科大學，江蘇 南京0009；.第二軍醫大學長海醫院呼吸內科，上海 004）

曲馬多是一種弱效阿片受體激動劑，通過母體及其活性代謝物O-去甲基化代謝物（M1）激活阿片受體，以及抑制兒茶酚胺類神經遞質（去甲腎上腺素和5-羥色胺）重攝取雙重機制發揮協同鎮痛作用。曲馬多對μ受體的親和力為嗎啡的六千分之一，但其鎮痛作用為嗎啡的十分之一[1]。大量臨床研究表明其鎮痛效果明顯、耐受性良好、呼吸系統不良反應癥狀少見，因此其應用范圍和使用劑量不斷擴大。本文報道1例氣管腺樣囊腺癌術后伴有乙肝的患者，長期服用鹽酸曲馬多，當劑量加至900 mg·d-1時出現氣喘、氣急癥狀入院治療，臨床藥師對其進行藥學監護，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，體質量59 kg，因氣喘加重5個月，外院治療無效，于2013年6月13日來我院進一步治療?；颊哂?003年9月因“氣管腺樣囊腺癌”行“氣管環切+對端吻合術”，術后行多次放療。2013年1月患者開始出現氣喘癥狀，2013年4月氣喘癥狀較前明顯加重，2013年4月28日因氣喘、氣短癥狀至當地醫院就診，PET-CT示：雙肺及雙側胸膜多發結節；縱膈、右腋窩及中下腹區腸系膜多發淋巴結，考慮多發轉移灶。既往有乙肝（小三陽）病史?；颊咦?011年10月開始口服鹽酸曲馬多緩釋片每次100 mg，自覺疼痛癥狀難以緩解自行增加藥物劑量，每兩個月增加100 mg劑量，具體時間不詳。2013年1月患者服用鹽酸曲馬多緩釋片的日劑量已達到900 mg（每次450 mg，bid）。診斷：氣管腺樣囊腺癌術后多發轉移。

2 主要治療經過和藥學監護

患者入院第2天上午行支氣管鏡檢查，下午突發胸悶、氣急，不能平臥，R 30次·min-1，HR 120次·min-1。給予呼吸機輔助通氣治療，癥狀緩解。臨床藥師建議停用或者減量鹽酸曲馬多緩釋片，醫生接受意見并停用該藥品。第3天在呼吸機輔助通氣下患者生命體征平穩。第4天凌晨2點再次突發胸悶、氣急，氣管鏡下吸出血性痰液約30 mL，氣急氣喘癥狀好轉。第5天凌晨3點患者因腹痛而覺醒，疼痛評分6分，加用芬太尼貼劑4.2 mg控制腹痛。第7天，自主呼吸，略有胸悶，P 90次·min-1，R 18次·min-1。第9天患者焦慮癥狀明顯，神經內科醫師會診給予建議：考慮腫瘤晚期有可能侵犯神經，加用草酸艾司西酞普蘭抗焦慮治療，同時可提高阿片類藥物鎮痛效果，繼續觀察病情?；颊甙Y狀逐漸好轉，第16天將芬太尼貼劑的給藥劑量調整為2.1 mg控制腹痛，患者未再出現氣急、胸悶癥狀，繼續觀察，于入院第23天出院。

3 討論

曲馬多初始劑量為100 mg·d-1，當止痛效果不滿意時劑量可增至每次150 mg或200 mg，每日2次。治療癌痛時可考慮使用較大劑量，當給藥劑量達到600 mg·d-1時若疼痛癥狀未能控制，應使用三線阿片類止痛藥物。曲馬多常規劑量服用后呼吸系統癥狀很少出現，超劑量（> 1000 mg·d-1）或者肝功能受損患者使用會出現呼吸系統癥狀，表現為氣喘、氣急以及呼吸抑制[2-3]癥狀，甚至危及患者生命。本文結合實際案例復習曲馬多藥理機制、藥動學和不良反應特點，探討超劑量使用曲馬多存在的危害及其臨床處理。

3.1 曲馬多藥理學機制及其不良反應處置

有文獻[4-5]報道相關阿片受體親和力和單胺類重攝取抑制常數值。曲馬多是由（+）和（–）對映體組成的消旋混合物，其中（+）對映體主要激動μ受體和抑制5-HT再攝取而發揮鎮痛作用，（–）對映體主要抑制去甲腎上腺素的攝取而增強其鎮痛效果。（+）曲馬多代謝物M1與μ受體的親和力比其母體高300多倍，具有較強鎮痛作用和阿片類副作用。有研究[6]表明嗎啡及相關阿片類受體激動藥大劑量使用具有激動平滑肌作用，黃德彬等[7]發現嗎啡通過激動μ2受體來激活支氣管平滑肌細胞膜的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）發生效應，收縮支氣管平滑肌產生痙攣。本文患者在大劑量使用鹽酸曲馬多緩釋片后，可能由于其代謝物M1激動μ2受體導致支氣管平滑肌收縮產生痙攣作用而出現氣喘、氣急現象。出現相關癥狀時需要停用曲馬多或減量，嚴重者給予納洛酮靜脈滴注，并加以輔助呼吸治療。

3.2 曲馬多在體內藥代動力學特點

曲馬多Ⅰ相代謝主要通過肝臟細胞色素P450（CYP2B6，CYP2D6和CYP3A4）代謝為M1等11種代謝物。曲馬多Ⅱ相代謝主要在腎（約90%）進行葡醛酸結合反應和硫酸化反應代謝成23種水溶性成分排出體外[8]。M1在體內主要通過CYP2D6代謝，CYP2D6具有多種代謝表型[9]特點，主要包括：慢代謝型、中等代謝型、快代謝型和極快代謝型。有研究[10-11]表明曲馬多在弱代謝者體內母體濃度顯著高于快代謝者，M1濃度明顯低于母體，鎮痛效果也弱于快代謝者，可以看出曲馬多發揮鎮痛效果主要決定于其活性代謝物M1，同時也需警惕避免體內M1蓄積中毒。

曲馬多及其活性代謝物M1在健康人體內半衰期約為7 h[12]，而在肝功能受損患者中半衰期平均延長2 ~ 3倍[13]。Ardakani等[12]給24名健康受試者（男女各半）服用50 mg曲馬多，發現活性代謝物M1的濃度為母體濃度的32% ~ 35%。有研究[14]給104例志愿者口服50 mg曲馬多，24 h內尿液原藥及其活性代謝物M1分別為12%和15%。本案例患者有乙肝病史，代謝減慢，可能產生蓄積，實際發揮藥效的劑量高于其給藥劑量900 mg·d-1，氣急等呼吸系統不良反應可能出現。面對肝功能受損患者，建議使用其他鎮痛藥物替代超劑量曲馬多給藥方案進行治療。

3.3 呼吸困難分析

依據各藥的阿片受體抑制常數值和藥物（曲馬多）代謝情況[4-5，12]以及癌癥疼痛診療規范（2011年版）[15]，將患者入院前后阿片受體總量轉換為嗎啡腸外等效劑量值。

患者入院前至入院第1天，口服曲馬多劑量為900 mg·d-1，等效嗎啡腸外給藥劑量為10.5 mg·d-1[12]，氣急，R 24 次·min-1。入院第2天，口服曲馬多劑量為450 mg·d-1，行支氣管鏡時持續泵入芬太尼0.505 mg·d-1，共計等效嗎啡腸外給藥劑量12.55 mg·d-1[4-5]，氣急癥狀加重，R 30 次·min-1，在呼吸機輔助通氣下R 14次·min-1。入院第3天懷疑患者氣急癥狀與阿片類藥物使用相關，停用阿片類藥物，呼吸機輔助通氣下R 14 次·min-1，第4天R 16 次·min-1。第5天患者主訴疼痛難以忍受，給予芬太尼貼劑（25 μg·h-1×24 h），氨酚羥考酮片（325 mg，鼻飼，q 12 h），共計等效嗎啡腸外給藥劑量13.3 mg·d-1[4-5]，其呼吸系統氣急癥狀好轉，第6天給予吸氧替代呼吸機輔助通氣，第9天氣急癥狀進一步好轉，患者自主呼吸（R 18 次·min-1）?；颊呷朐旱?6天減少芬太尼貼劑用量至12.5 μg·h-1×24 h，氨酚羥考酮片（325 mg，q 12 h），R 18次·min-1。

患者入院前后阿片類藥物總劑量換算成嗎啡腸外劑量，發現其呼吸系統癥狀與阿片類藥物總劑量不存在相關性，患者入院后第2天氣促加重，氧飽和度SaO260%，可能與曲馬多合并芬太尼的藥物相互作用有關，在輔助通氣下呈現呼吸抑制癥狀，停用曲馬多后呼吸抑制癥狀持續好轉。慢性乙肝患者[16]體內CYP3A4含量低于正常人，CYP3A4是曲馬多在體內主要代謝肝藥酶之一，因此臨床藥師推斷該患者出現呼吸系統癥狀可能與該患者有乙肝（小三陽），使其體內CYP3A4含量低從而導致鹽酸曲馬多在體內蓄積有關。

4 小結

曲馬多與其他阿片類相比較具有以下優勢，如惡心、嘔吐、便秘、過度鎮靜及呼吸抑制等癥狀較少見，被廣泛應用于中、重度急慢性疼痛的治療。由于其療效和安全性存在較大個體差異，特別是在大劑量使用、患者存在肝腎功能受損或合并用藥情況復雜時，臨床藥師應加強對其常規劑量下不良反應的監測，并能及時正確地分析和采取處理措施。