抗高血壓新藥埃他卡林研究文獻計量分析

梅和坤，王 睿，白 楠，梁蓓蓓，汶 柯，曹 江，唐銘婧，李 悅，郭育慧，王 瑾（.解放軍總醫院轉化醫學中心，北京 00853；.天津醫科大學藥學院，天津 300070）

高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，可影響重要臟器的結構和功能并可能導致器官的功能衰竭，新型抗高血壓藥物的研究一直是新藥研究的熱點。我國軍事醫學科學院毒物藥物研究所首先開發研制的抗高血壓創新藥物——鹽酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride，Ipt）（注冊化學藥物1.1類），截止2012年7月已完成Ⅲ期臨床研究[1]；該藥為脂肪仲胺類鉀離子通道開放劑[2]，結構為N-（1-甲基乙基）-2,3-二甲基-2-丁胺[3]。臨床前動物實驗研究表明，其可降低高血壓狀態下內皮素水平的病理性增高，對抗內皮素的縮血管效應，抑制內皮素和內皮素轉化酶基因的表達[4]。其降壓作用強、起效快、作用平穩、持續時間長、對心率的影響小、反復用藥無明確耐藥性；可逆轉高血壓心臟和血管重構[5]；且具有選擇性抗高血壓作用[6]；對神經元有保護作用，可治療腦缺血性中風或其他神經元損傷的疾病[2]。體外實驗研究證明：埃他卡林在整體、細胞、分子水平抑制人肺動脈環的收縮與肺動脈平滑肌細胞增殖，是一個富有潛力的防治肺動脈高壓的候選藥物[7]。目前關于埃他卡林研究的文獻報道越來越多，為了解其研究現狀、熱點和趨勢，本文采取文獻計量學方法，對醫學數據庫中埃他卡林研究文獻進行統計分析，為今后對埃他卡林的深入研究和應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入全部有關埃他卡林的體外研究、動物研究、人體研究的論文、綜述等。

排除新聞報道、信件等。

1.2 檢索策略和方法

以題名或關鍵詞中含有“埃他卡林”、“iptakalim”為檢索字段，檢索2001年1月 – 2013年1月中國知網、維普、PubMed、Embase四大數據庫中埃他卡林相關文獻。所得文獻利用EndNote X5進行分類整理，結合人工檢查和糾錯，刪除重復的文獻。然后用Excel表建立評價數據庫，錄入數據后統計分析。

1.3 評價內容

分析中文和英文文獻的年份分布、文獻分類（論著、綜述等）、作者、被引用的頻次、發表刊物、研究機構等，然后對研究論著進行系統分析，總結埃他卡林研究的趨勢、熱點、現狀。

2 結果

2.1 埃他卡林文獻檢索總體情況

維普數據庫、中國知網、PudMed、Embase檢出埃他卡林文獻分別為95篇、380篇、62篇、108篇。4個數據庫導入EndNote X5，經系統自動去重結合人工檢查和糾錯后得273篇文獻。

2.2 各年份埃他卡林文獻發表數量變化

從2001年1月至2013年1月份，每年發表埃他卡林的文章數量波動很大。2003 – 2007年間，對埃他卡林的研究進入一個熱潮，主要為臨床試驗前的基礎研究。2007 – 2013年間，研究埃他卡林的文獻數量呈下降的趨勢。研究[8]顯示：鹽酸埃他卡林可以防治野百合堿誘導的肺動脈高壓及右心衰竭作用，可能與其抑制一氧化碳、內皮素-1、B型鈉尿肽的增加有關，因此埃他卡林可能可以用于治療肺動脈高壓。具體的文獻年份分布情況見圖1。

圖1 埃他卡林文獻發表年份分布圖Fig 1 Year distribution of iptakalim articles published in literature

2.3 埃他卡林文獻發表的作者、期刊、語言、研文機構分析

發表文獻數目最多的前5位作者依次是：汪海（83篇）、龍 超良（31篇）、王 鴻（26篇）、解衛平（25篇）、崔文玉（22篇）。

收錄埃他卡林文獻最多的期刊為《中國藥理學通報》共40篇；其他依次為《中國臨床藥理學與治療學雜志》19篇；《Acta Pharmacologica Sinica》6篇；《Cardiovascular Research》5篇；《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》5篇。

對收錄埃他卡林文獻語言進行統計分析，英文共108篇（39.6%），中文共165篇（60.4%）。

發表埃他卡林文獻最多的是軍事醫學科學院毒物藥物研究所，共82篇；其他依次是南京醫科大學，50篇；南京醫科大學第一附屬醫院，22篇；解放軍總醫院，18篇。

2.4 埃他卡林文獻被引頻次數分析

被引頻次數最多的文獻是介紹新型抗高血壓藥物鹽酸埃他卡林的藥理特性，并探討其降壓作用的分子機制[9]。被引頻次數第二位的文獻是介紹鹽酸埃他卡林治療腦缺血性中風的機制，并得出其對神經元有保護作用，且可以治療中風和其他神經元損傷性疾病[2]。

2.5 埃他卡林文獻類型和論著研究內容分析

在中國知網、維普、PubMed和Emase四個數據庫檢出的無重復文獻273篇中，論著有266篇，占總文獻量的97.4%，綜述7篇占2.6%。在266篇論著中體外實驗文章有71篇（26.7%），動物實驗文章有189篇（71.1%），人體試驗文章有6篇（2.2%）。動物實驗文章所占比例較大，說明關于埃他卡林的基礎研究比較成熟，而人體試驗性文章所占的比例較小，系因新藥埃他卡林的臨床試驗研究目前正在進行中，結果尚未完全發表。

在273篇文獻中涉及機制的研究有24篇，其中關于埃他卡林對肺動脈高壓、心臟重構的影響以及藥理學機制的研究有7篇，結果顯示，在野百合堿誘導的肺動脈高壓模型中，新型鉀通道開放劑埃他卡林可以顯著降低右心室壓力、右心指數，升高心率和平均動脈壓，抑制一氧化氮、內皮素-1、腦鈉肽和腫瘤壞死因子病理性釋放，改善右心室和肺組織的病理改變，表明埃他卡林對動脈型肺動脈高壓及右心衰竭具有防治作用，其機制是埃他卡林通過刺激舒血管物質一氧化氮的釋放，抑制縮血管物質內皮素的分泌，恢復內皮細胞的正常功能，可抑制低密度脂蛋白、同型半胱氨酸和高糖誘導的單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA表達上調，防治壓力超負荷大鼠心肌肥大和心力衰竭，逆轉低氧誘導的大鼠肺動脈血管重構[10-12]；關于埃他卡林對神經的保護作用及機制的研究有6篇，結果表明：1）鹽酸埃他卡林具有神經元保護作用，可對抗谷氨酸興奮性毒性和缺氧導致的神經元損傷。2）鹽酸埃他卡林神經元保護作用的主要藥理學機制為激活神經元 ATP敏感性鉀通道，進而抑制谷氨酸遞質系統的興奮性毒性作用。3）鹽酸埃他卡林對抗缺氧導致神經元凋亡，與其調節BC12的表達有關，它可逆轉缺氧導致神經元BC12表達降低。4）鹽酸埃他卡林對腦神經元ATP敏感性鉀通道的激活作用具有選擇性，它不影響鈉通道和鈣通道的功能。5）鹽酸埃他卡林對抗谷氨酸遞質系統的興奮性毒性作用與其激活ATP敏感性鉀通道相關，其藥理學特征為抑制谷氨酸的釋放，促進谷氨酸重攝取，阻斷谷氨酸受體功能，進而抑制腦神經元谷氨酸的興奮性突觸傳遞，從而產生對抗興奮性神經毒性作用[13-15]。

埃他卡林對肺動脈高壓影響的研究文獻有16篇，結果顯示：埃他卡林可以降低慢性、低氧性或缺氧性肺動脈高壓，是一個潛在的治療肺動脈高壓的新型藥物[16-17]。

3 討論

3.1 檢索范圍及途徑

從數據庫收錄內容看，中國知網、PubMed數據庫均是收錄時間長、收錄范圍廣、收錄期刊多的綜合性書目型數據庫，是文獻研究首選的原始研究文獻數據庫，可分別代表國內外文獻大致的分布規律和趨勢。而中國知網、維普數據庫是我國代表性的數據庫，它們是收錄期刊最多、專業文獻量最大的中文期刊數據庫；Embase收錄藥物方面的文獻量大，占40%左右。

3.2 埃他卡林的研究趨勢與現狀

由于埃他卡林是軍事醫學科學院自主研發的化合物，因此目前國外還沒有關于埃他卡林的研究。

國內對埃他卡林的基礎研究已經基本成熟，2012年7月已完成Ⅲ期臨床研究。但關于埃他卡林的臨床試驗研究的文獻只有6篇，其中4篇文章都是關于研究中國健康志愿者單次口服鹽酸埃他卡林片安全性、耐受性及藥代動力學[3，18-20]，在試驗過程中未見嚴重不良事件，也未見可能與藥物有關的臨床不良反應，當給藥劑量為25 mg時，受試者的耐受性仍較好，安全較高[19]，并且其藥代動力學研究顯示，單次口服5 ~ 25 mg的埃他卡林片，藥代動力學與給藥劑量呈正比[20]。文獻[21]采用LC-MS/MS法測定人體內埃他卡林的血藥濃度；文獻[22]研究埃他卡林對缺氧性肺動脈高壓（HPH）患者自由基代謝的影響。

綜上所述，埃他卡林的基礎研究已比較成熟，由于其臨床試驗在持續進行中，該藥臨床研究將越來越廣泛，目前開展的有藥理機制研究及關于肺動脈高壓的臨床研究，因此隨著臨床試驗的不斷深入，對埃他卡林的研究會越來越多。