恩曲他濱與替諾福韋的專利保護現狀與市場應用前景分析

王芳菲，耿勝燕，何梅孜，陳紅霞（國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100096）

艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS）是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的傳染性疾病。首例AIDS患者于1981年6月被確診以來，AIDS病毒流行于全球，嚴重威脅著人類的健康。臨床上常用的抗HIV藥物可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、免疫調節藥物、抗HIV“雞尾酒療法”復方制劑、抗HIV疫苗和抗HIV中藥八類藥物。其中大部分一線臨床藥物由大型跨國公司研發，由于其對藥物專利的壟斷，導致藥物上市后價格昂貴，在臨床使用過程中，給患者帶來了沉重的經濟負擔。

在醫藥領域，科技的發展帶來藥品研發突飛猛進的同時，知識產權也在進行著快速的全球化過程，其最具代表性的就是TRIPs協定的出臺和通過，要求WTO各成員國無論是發達國家還是發展中國家都必須履行遵守醫藥品制造以及銷售過程中賦予的專利權義務。隨之而來的是藥品銷售的市場壟斷和高昂的藥品價格，給包括中國在內的許多發展中國家基本醫療的實施帶來了巨大的障礙。以吉利德公司的兩個抗HIV藥物——恩曲他濱和替諾福韋為例，恩曲他濱每盒市場售價在300元以上，但是從原料藥開始依照恩曲他濱的合成路線制備，每盒成本不超過20元。國內銷售的替諾福韋（300 mg/片×30片）每盒的售價為1604元，照此推算替諾福韋每千克價格為17.8萬元，實際上替諾福韋原料藥的價格每千克不超過1500元，其中蘊含巨大的利潤空間。由于創新藥品的開發需要相當長的時間，一般需要15 ~ 17年，并且成功率很低，從創新藥物階段到發現引導化合物成功率只有六千分之一，而開發出引導化合物后經過臨床前、臨床階段最終能夠走向制造及銷售的成功率為五分之一，這期間需要龐大的研究開發費用[1]。如果沒有專利保護制度的支持，原研藥物的開發必將受到嚴重的阻礙。因此，如何在支持專利保護的同時，突破專利壁壘，尋求專利保護與市場價格之間的平衡，始終是研究機構和企業需要面對的重要課題。

筆者通過檢索中國專利檢索系統文摘數據庫（CPRSABS），對1992 – 2013年間兩個抗HIV臨床治療一線用藥——恩曲他濱、替諾福韋在中國的專利保護情況進行分析，旨在為中國企業和研究機構在相關藥物的研發思路、專利保護與市場應用方面提供建議，以期突破恩曲他濱和替諾福韋的專利壁壘，為臨床應用帶來更廣闊的空間。

1 恩曲他濱

1.1 恩曲他濱的藥理作用和臨床應用

恩曲他濱是一種合成的5位氟取代胞嘧啶硫雜脫氧核苷類似物，在體內被細胞酶磷酸化成為恩曲他濱-5'-三磷酸酯，不僅能夠與HIV-1逆轉錄酶的天然底物脫氧胞苷-5'-三磷酸酯競爭抑制HIV-l逆轉錄酶的活性，還能嵌入到新生病毒DNA，導致DNA鏈的終止。恩曲他濱-5'-三磷酸酯還是哺乳動物DNA多聚酶和線粒體DNA多聚酶的弱抑制劑。在抗艾滋病一線臨床用藥中，恩曲他濱是與拉米夫定具有同等地位，并且可以互換使用的藥物[2]。

目前獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市的恩曲他濱生產廠家共兩家，分別是四川百利藥業有限責任公司和河北醫科大學制藥廠，其中四川百利藥業有限責任公司生產恩曲他濱原料藥和恩曲他濱膠囊（新羅舒）。河北醫科大學制藥廠生產恩曲他濱原料藥和恩曲他濱膠囊、片劑（惠爾丁）。

1.2 專利申請和授權情況分析

中國涉及恩曲他濱的專利和專利申請共58件，授權33件。其中，國外申請45件，授權29件，國內申請13件，授權4件。恩曲他濱最主要的申請人是美國埃默里大學、吉利德公司和加拿大生物化學公司，上述3家的申請量之和占恩曲他濱在中國申請總量的53%。

1.3 主要授權專利分析

恩曲他濱最早公開于美國的《有機化學期刊》，由埃默里大學最先發表其結構及抗病毒活性[3]。隨后埃默里大學分別于1992年和1994年對恩曲他濱化合物（FTC）（WO9214743A2）及其制備方法（WO9409793A1）提交了專利申請，并于1996年授權加拿大三角藥物公司，后者于2003年將使用權轉讓給吉利德公司，最終由吉利德公司完成研發，于2003年7月獲美國FDA批準上市（Emtriva）。

恩曲他濱在中國的專利和專利申請中，沒有對藥物活性化合物本身進行保護，埃默里大學的3種恩曲他濱的合成方法專利（ZL92101981.5）是恩曲他濱在中國的首個專利。他的3個分案申請，有2個保護拆分恩曲他濱外消旋體的方法，另1個保護恩曲他濱的制備方法，上述專利已于2012年5月16日到期。埃默里大學的另一項專利涉及恩曲他濱和藥學上可接受載體的藥物組合物（ZL93120708.8），是恩曲他濱在中國保護范圍最寬、影響最大的專利。該專利的2個分案申請保護的是恩曲他濱與其他活性成分的藥物組合物和恩曲他濱的制藥用途，上述專利權已于2012年12月26日終止。三角藥物公司和埃默里大學的專利（ZL99809992.9）保護恩曲他濱的一種制備方法。埃默里大學和佐治亞大學研究基金會的專利（ZL200380105479.5）保護恩曲他濱在制備抗HIV藥物中的用途。三角藥物公司和雅培制藥有限公司的專利（ZL02808285.0）保護（–）-順-恩曲他濱的多晶型化合物，其3個分案申請（CN201210146877.2、CN201210146880.4、CN201210146874.9，吉利德公司和雅培制藥有限公司聯合提出）目前在審查過程中。在上述專利網絡的基礎上，惠爾康基金會集團公司獲得了恩曲他濱光學活性化合物中間體的制備方法（ZL96193016.0和ZL200710001872.X）的專利權。國內企業濟南久創化學有限責任公司獲得了恩曲他濱適合工業化的生產方法（ZL200410023745.6）的專利權；江蘇科本醫藥化學有限公司和杭州科本藥業有限公司共同獲得恩曲他濱中間體合成方法（ZL200810120832.1）的專利權；滄州那瑞化學科技有限公司獲得了恩曲他濱分離純化方法（ZL200910070765.1）的專利權。

2 替諾福韋

2.1 替諾福韋的藥理作用和臨床應用

替諾福韋又名泰諾福韋，臨床上主要使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，商品名Viread，是一種逆轉錄酶抑制劑[4]。作為治療HIV和HBV的藥品，替諾福韋于2001年10月26日獲得美國FDA批準上市。目前獲得CFDA批準替諾福韋生產廠家國內僅安徽貝克聯合制藥有限公司一家，生產富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料藥，替諾福韋在中國其他產品的生產和銷售均被吉利德公司壟斷。

2.2 專利申請和授權情況分析

中國有關替諾福韋的專利申請共44件，國內申請20件，授權8件。美國申請20件，授權14件，其他還有3件愛爾蘭專利和專利申請以及1件荷蘭專利申請。與恩曲他濱的情況相似，吉利德公司掌握了替諾福韋的所有核心專利，其在中國的申請有10件，9件得到授權。

2.3 主要授權專利分析

替諾福韋的最早專利申請（WO9403467A2）請求保護藥物活性化合物替諾福韋（PMPA）沒有進入中國。替諾福韋在中國的首個授權專利（ZL97197460.8）保護替諾福韋的膦酸酯衍生物，替諾福韋二吡呋酯。另一專利（ZL98807435.4）保護替諾福韋的膦酸單酯或膦酸二酯與富馬酸的復合物或鹽，從屬權利要求2保護富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir disproxil fumarate），即目前上市的替諾福韋藥物韋瑞德（Viread）。該專利的分案（ZL200410046290.X，ZL200510099916.8，ZL200710196265.3）分別保護制備替諾福韋的原料組合物和替諾福韋的分離純化方法。此后，吉利德公司又采用結構改造的方式進一步對PMPA進行衍生和優化，將PMPA的磷原子上兩個羥基分別進行酯化和酰胺化，使其中一個與游離羧基被酯化的天然單氨基酸連接，得到混合的PMPA酯-酰胺化物的專利權（ZL0181316.1及分案ZL200410097845.3）。此外，吉利德公司還獲得了以替諾福韋作為活性成分的陰道用藥物凝膠劑（ZL200580023210.1）的專利權。

國內專利權人關于替諾福韋的專利主要包括替諾福韋的酯化衍生物或綴合物，替諾福韋或其前藥替諾福韋酯的制備方法以及替諾福韋酯的新晶型，詳見表1。

表1 國內專利權人關于替諾福韋的專利保護Tab 1 Domestic proprietors' patents for tenofovir

3 恩曲他濱和替諾福韋藥物組合物專利

除了對于恩曲他濱和替諾福韋的基礎專利占有壟斷地位外，吉利德公司還擁有一系列恩曲他濱和替諾福韋的藥物組合物專利。例如，保護恩曲他濱和替諾福韋富馬酸鹽在制備治療HIV藥物中用途的專利（ZL200480002190.5），該組合物已經作為藥物上市，并進入中國市場，商品名特魯瓦達（Truvada）。保護包含恩曲他濱、替諾福韋富馬酸鹽和依法韋侖三者的藥物制劑的專利（ZL200680026866.3，吉利德公司和百時美施貴寶是聯合專利權人），已經作為藥物上市，商品名Atripla。保護包含恩曲他濱和替諾福韋富馬酸酯的雙層片劑的專利（ZL201080006646.0）。泰博特克藥品有限公司保護利匹韋林、恩曲他濱和替諾福韋富馬酸酯三者組成的藥物組合物制劑的專利（ZL200480025426.7），也已經作為藥品上市，商品名complera。此外，包括吉利德公司在內的許多申請人或專利權人在保護其他藥物活性化合物的同時，都在其從屬權利要求中寫入其與恩曲他濱、替諾福韋等的藥物組合物權利要求。以上的授權專利共同構成了恩曲他濱和替諾福韋在中國的專利保護網絡（見圖1）。

圖1 恩曲他濱和替諾福韋的專利保護網絡Fig 1 Patent nets of emtricitabine and tenofovir

4 保護策略與市場前景分析

吉利德公司構建的恩曲他濱和替諾福韋專利保護網絡中，恩曲他濱一系列關于制備方法的早期專利均已于2012年到期。替諾福韋酯的專利（ZL97197460.8）和替諾福韋酯富馬酸鹽的專利（ZL98807435.4）也將分別于2017年和2018年到期，面對專利懸崖的威脅，并且其核心專利的有效性也在全球范圍內受到廣泛的質疑。在中國，據《每日經濟新聞報道》奧瑞特公司認為“吉利德專利本身有很大的缺陷，其核心的活性成分PMPA為早先已知公開的抗病毒母核，吉利德公司只是外加了一些輔助吸收的成分，不足以得到專利保護”。目前專利復審委員會已經判定吉利德專利無效，吉利德公司提出上訴。

此外，由于恩曲他濱和替諾福韋化合物本身在中國都沒有獲得專利保護，因此在充分掌握現有技術的情況下，可以通過衍生化手段，尋求生物利用度更高、毒副作用更小的藥物衍生物，是突破授權化合物的專利壁壘，打破國外制藥企業市場壟斷的有效手段。例如，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所獲得了替諾福韋烷氧基烷基磷酸單酯前藥的專利保護；洛陽聚慧投資股份有限公司獲得了替諾福韋酯-氨基酸衍生物的專利保護。除常規的衍生化以外，靶向性等特殊設計的目標衍生物、綴合物前藥也是一個值得研究的方向[5]，如：江蘇正大天晴藥業股份有限公司的替諾福韋的聚乙二醇化綴合物；華林、張揚、李明成的替諾福韋酯與溫度敏感型或pH敏感型智能聚合物的結合物都獲得了專利保護。此外，藥物新晶型[6]、新劑型以及聯合其他抗HIV藥物或抗HIV中藥[7]的藥物組合物都是獲取自主知識產權的重要手段。

綜上所述，通過對恩曲他濱、替諾福韋在中國專利保護情況的分析和研究，建議中國企業可以在現有專利制度框架內，既合理的仿制，又避免專利侵權，突破專利壁壘，同時積極創新，獲取自主知識產權，在自身獲得更廣闊市場前景的同時，形成充分市場競爭，降低抗艾滋病藥物的市場價格，給艾滋病患者臨床治療的選擇用藥帶來福音。