慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關研究進展

梁 霄 張睢揚 王 英

慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關研究進展

Research progress of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

梁 霄1，2張睢揚1王 英1

重疊綜合征； 肺疾病，慢性阻塞性； 低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 肺動脈高壓； 無創機械通氣

重疊綜合征(overlap syndrome, OS)指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的一種臨床癥候群。OS于1985年由Flenley首先提出，主要指COPD和OSAHS同時存在于一個患者時出現的一種臨床癥狀，包括慢性肺部疾病與睡眠呼吸暫停綜合征共存的任何情況，但目前OS的定義尚無統一標準[1]。現就OS流行病學，臨床特征和治療進展作一綜述，以期提高對OS的診斷和治療水平。

一、OS的發病率

COPD及OSAHS均為呼吸系統常見疾病，在美國COPD為第四大死因，預計至2020年將會取代卒中成為第三大死亡原因[2]。Resta等[3]報道，OSAHS在50～70歲人口中發病率為6.8%，存在癥狀的OSAHS患者男性約占3%，女性約占1.1%，因此兩種疾病同時罹患的幾率較高，約10%的OSAHS患者合并COPD，30%～40% 的COPD患者合并存在OSAHS，且重度COPD患者并發OSAHS的概率更高。OS患者多集中在50～70歲，好發于肥胖男性。流行病學調查研究顯示OS在成年男性中的發生率約為1%，但是無癥狀的OS患者比例可能會更高。體重指標(body mass index, MBI)、吸煙、肥胖是OSAHS和COPD復合存在的主要危險因子，其中，肥胖的危險度是性別的4倍，為年齡的2倍[4-6]。

二、病理生理改變

國內外許多研究顯示OS患者均存在與睡眠相關的嚴重低氧血癥及高碳酸血癥。COPD患者夜間睡眠時，尤其快速動眼睡眠期間，肺通氣嚴重不足，肺泡毛細血管受膨脹肺泡擠壓，使肺毛細血管大量減少，肺泡間血流量減少，導致生理無效腔氣量增大，通氣血流比例失調。肺部長期慢性炎癥破壞管壁軟骨，失去支氣管支架作用，引發呼氣時氣管過度收縮、陷閉，阻礙氣體排出，導致殘氣量增加。睡眠尤其在快速眼動睡眠期出現呼吸淺快，加重肺泡通氣量降低，使夜間迷走神經功能亢進。睡眠中呼吸驅動作用減弱、肋間肌肌張力減退和胸廓順應性減低等因素，氣道阻力、功能殘氣量增加均可加重通氣/血流比例失調，加重缺氧。COPD患者合并OSAHS時，上氣道周圍軟組織脂肪沉積、咽腔周圍組織肥厚增生、舌根后墜等各種原因造成的上氣道狹窄，形成睡眠呼吸時上氣道阻力增高，可加重呼吸肌負荷，誘發呼吸肌疲勞，呼吸淺慢、減弱。當呼吸暫停時心率減慢，心輸出量減少，回流至肺循環的血量減少，可加速SaO2下降。另外，呼吸中樞的敏感性和中樞呼吸驅動均可在睡眠時尤其在快速動眼睡眠期(rapid eye movement, REM)明顯減弱，導致咽擴張肌張力明顯下降，難以克服吸氣時所出現的咽腔負壓狀態，使咽氣道軟組織被動性塌陷，進一步加重上氣道阻塞。睡眠時呼吸中樞化學感受器對低氧血癥和高碳酸血癥應答會降低，仰臥位膈肌向頭側移位更明顯，加之肥胖患者腹內壓增加，使橫膈對通氣功能作用減弱，周圍氣道閉合導致通氣血流比例失調，也可加重低氧血癥[2，7-8]。長期低氧血癥及高碳酸血癥會加速肺動脈血管重塑，形成持續性肺動脈高壓，相對于單純COPD或OSAHS患者，將會更早出現肺動脈高壓及右心功能衰竭。

OS患者可出現明顯的氣道局部及全身炎癥反應。越來越多的證據表明，氧化/抗氧化失衡是造成COPD-OSAHS重疊綜合征慢性損傷的重要原因，起因主要為氧化物增多，而抗氧化能力下降。國內外研究顯示，OS患者中C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性相關因子有不同程度的升高。其中腫瘤壞死因子不僅增強COPD患者氣道的炎癥反應，促進支氣管平滑肌的增生 ，改變平滑肌功能，參與氣道重塑，而且能夠增加非快速動眼睡眠、延長慢波睡眠，并改變睡眠結構，引起夜間深睡眠減少，覺醒增多等功能障礙[9-12]。

三、OSAHS加速 COPD疾病進展

有調查顯示，慢性阻塞性肺疾病患者睡眠呼吸暫停低通氣的發生概率約為12.5%，尤其是紫腫型患者的合并機率更高。研究顯示，單純COPD患者、未治療OS患者及經持續正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OS患者因COPD急性加重而住院的風險比例分別為39.5%，61.4%及46.9%[13]。有文獻報道住院COPD患者較門診COPD患者在體重指數、minSpO2和呼吸紊亂指數(respiratory disturbance index, RDI)等方面有顯著差異，同時通過睡眠監測證實住院COPD患者的呼吸紊亂程度更嚴重，伴有明顯CO2潴留和低氧血癥[14]，由此可見睡眠呼吸紊亂可能是獨立于肺功能使COPD加重的危險因素。動物實驗模型顯示，睡眠中反復發作的氣道塌陷能加重下呼吸道阻力[15]。OSAHS通過加重夜間低氧血癥、夜間睡眠結構改變及氧化應激炎性因子釋放增加等機制，加速COPD的肺功能減退，增加COPD的住院風險及病死率。Lavie的單因素研究中顯示合并OSAHS的COPD患者死亡的風險較單純COPD患者增高7倍[2]。

OSAHS患者在不同程度上存在氣道高反應性，而且支氣管壁的厚度與呼吸暫停低通氣指數(apnea hyponea index, AHI)存在正相關關系，這從另一側面反應出OS患者可存在不同程度的氣道炎癥反應，機制可能包括：①繼發于呼吸暫停的氣道損傷；②反復發作的氣道阻塞導致下呼吸道缺血缺氧再灌注損傷；③脂肪組織的堆積：脂肪組織作為某些細胞因子(如脂肪因子)的儲備，可介導低水平的炎癥反應，可能是引起氣道炎癥反應的原因之一[16-17]。因此OSAHS可以通過氣道局部及全身炎癥的介導，加重COPD氣道阻塞的程度，加重肺功能的損傷。

四、診斷標準和預警指標

目前OS的診斷尚無統一的診斷標準，大部分OS患者均是先診斷為COPD或OSAHS，在后續治療診治過程中發現伴有相關疾病而診斷為OS。OS診斷需同時滿足COPD和OSAHS的診斷標準：①COPD的診斷標準：當患者有咳嗽、咯痰或呼吸困難癥狀，和/或疾病危險因素接觸史時，應考慮COPD，肺功能檢查可明確診斷。在應用支氣管擴張劑后，FEV1/FVC<70% 表明存在氣流受限，并且不能完全逆轉，FEV1占預計值的百分比可判斷 COPD 氣流阻塞程度；②OSAHS的診斷標準：患者通常有白天嗜睡、睡眠時嚴重打鼾和反復的呼吸暫停現象。查體可發現存在上氣道狹窄因素，金標準為多導睡眠監測(polysomnography, PSG)檢查結果，每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上，或睡眠呼吸暫停和低通氣指數≥5，呼吸暫停以阻塞性為主。對于重度COPD患者，常常會伴有睡眠方面異常，但對于輕中度COPD患者(GOLDⅡ和Ⅱ期)對睡眠結構和睡眠治療影響較輕。若出現睡眠方面主訴或睡眠呼吸障礙典型癥狀，應考慮作多導睡眠監測，但仍可能會低估OSAHS的合并存在。ATS/ERS指南指出，如果輕中度COPD患者出現肺動脈高壓應建議作夜間睡眠監測。

COPD患者僅有中度的FEV1減少，但出現白天的高碳酸血癥，同時出現肥胖和打鼾，或在夜間的氧療后出現頭痛時需警惕合并OSASH可能。COPD患者進行PSG檢查的指征：①中年以上的男性，有吸煙史，病程較長，頸圍、BMI、腰臀比增加即向心性肥胖，有睡眠時打鼾、白天嗜睡、記憶力減退等癥狀；②清醒狀態下，PaO2>60 mmHg而出現肺動脈高壓，高碳酸血癥、紅細胞增多癥者；③夜間缺氧嚴重，雖經鼻導管給氧仍訴頭痛者[18]。

五、治療進展

目前重疊綜合征的治療尚無指南可以遵循，主要是針對COPD和OSAHS進行綜合治療，治療的目標是保證患者在任何時間中適當的血氧飽和度，防止睡眠呼吸紊亂的頻繁發生。

1.長期行為干預治療

(1)控制體重：肥胖是OS發病的重要危險因素之一。肥胖時脂質代謝紊亂，脂肪組織在咽部黏膜下沉積浸潤，加重上氣道塌陷及呼吸暫停。有研究顯示體重每增加10%，呼吸暫停發生率增長6倍，每減輕10%，呼吸暫停低通氣指數可下降達26%。因此控制體重對OSAHS有益，但對于COPD患者，低體重同時意味著高死亡率，目前尚無證據推薦重疊綜合征患者減輕體重，但對于輕中度COPD患者，適當的飲食和運動計劃具有一定益處[8]。

(2)戒煙、戒酒，避免睡前服用鎮靜安眠藥物：睡前飲酒能加重夜間低氧血癥及高碳酸血癥，伴有二氧化碳潴留的COPD患者服用安定類等改善睡眠藥物可加重呼吸睡眠中樞的抑制。

(3)體位治療：上氣道的咽腔缺乏完整的骨性結構支撐，主要依靠咽腔周圍肌肉收縮來調節大小，覺醒轉入睡眠時咽部肌肉緊張性降低，平臥睡眠時重力因素引起舌根及軟腭后移，咽腔相對狹小，因此可導致仰臥位和側臥位時呼吸紊亂及缺氧的嚴重程度有顯著的差異。體位療法主要是使患者在睡眠時盡量采取側臥位姿勢，減輕上氣道塌陷或阻塞減輕。

2.加強COPD常規藥物治療： 抗感染、支氣管擴張劑、祛痰及糖皮質激素等藥物治療可改善COPD夜間低氧血癥，阻止疾病惡化及反復發作，延緩肺功能失調的進展。Martin等[6]研究觀察了36例中重度COPD患者，每天吸入噻托溴銨治療4周后，夜間低氧血癥改善，主觀睡眠感覺好轉，總快速動眼運動睡眠時間增加。長效β2受體激動劑也有同樣的效果。在COPD穩定期激素治療也能改善夜間低氧血癥，延長總睡眠時間，改善睡眠質量[19-22]。

3.無創機械通氣治療：OS同時存在上下氣道的阻塞，迅速解除上下氣道的阻塞是治療OS的關鍵點。無創機械通氣可改善患者的生理參數和預后，緩解呼吸肌疲勞，改善化學感受器水平上的呼吸驅動，降低二氧化碳分壓，有效減少氣管插管率，減少有創呼吸機依賴，降低呼吸機相關性肺炎發生的危險性。無創機械通氣還可以減輕肺泡過度通氣，糾正夜間低氧血癥，不同程度地改善阻塞性及限制性通氣功能障礙患者的睡眠時間及質量，并在一定程度上恢復呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，減少心血管事件的發生，改善生活質量，降低病死率[13，23]。

經鼻或面罩正壓通氣已成為治療重疊綜合征通氣模式的首選治療措施，包括持續氣道內正壓通氣(countinuous positive airway pressure, CPAP)及雙水平氣道正壓通氣(biphasic intermittent positive airway pressure, BiPAP)。BiPAP通氣治療可同時設定氣道內吸氣正壓水平(inhale positive airway pressure, IPAP)及呼氣正壓水平(exhale positive airway pressure, EPAP)。適當的IPAP可明顯改善肺泡通氣，糾正低通氣狀態，降低二氧化碳分壓。適當的EPAP可使上氣道維持持續開放狀態，并克服內源性呼氣末正壓，減輕阻塞性通氣功能障礙，同時減輕由于內源性呼氣末正壓(intrinsic positive end expiratory pressure, PEEPi)所增加的呼吸功耗，緩解呼吸肌疲勞[24]。通常IPAP設定在15～20 mmHg，EPAP設定在8～12 mmHg， EPAP的增加可使上氣道維持開放狀態，從而改善通氣，避免二氧化碳潴留。在實際臨床工作中，應隨時監測血氣分析，依據血氣分析結果動態調整呼吸機參數。

當存在以下情況時可選擇有創機械通氣治療：①不能耐受NIV或NIV治療失敗(或不適合NIV)；②嚴重呼吸困難伴輔助呼吸肌參與呼吸及腹部矛盾運動；③呼吸頻率>35次/min，威脅生命的低氧血癥，嚴重酸中毒(pH<7.25)和/或高碳酸血癥(PaCO2>60 mmHg)。

OS是OSAHS合并有COPD，其存在嚴重的與睡眠相關的低氧血癥，且低氧持續時間較長，同時亦可以致高碳酸血癥。嚴重者可以導致神經調節功能失調，兒茶酚胺、腎素血管緊張素、內皮素分泌增加，微血管收縮，內分泌功能紊亂及血流動力學改變，微循環異常等，引起全身組織器官缺血、缺氧，導致多器官功能損害。由于OS患者同時存在上下氣道阻塞，氣流阻力增加明顯，COPD使通氣血流比例失調導致低氧血癥，OSAHS又使肺泡通氣不良加重。OS患者比單純OSAHS患者的呼吸中樞對低氧和高二氧化碳刺激的敏感性降低，更易出現呼吸紊亂，造成進一步的缺氧和高碳酸血癥而形成惡性循環。目前CPAP及BiPAP已成為治療OS的首選治療措施。

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(本文編輯：黃紅稷)

梁 霄，張睢揚，王 英. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 559-562.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.021

1100086 北京，解放軍第二炮兵總醫院呼吸 及重癥醫學科

2202013 蘇州，蘇州大學研究生院

王 英， Email: lilywang0701@sina.com

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2014-04-26)