支氣管哮喘藥物治療現狀及進展

李 喆 莫琳芳 任成山

支氣管哮喘藥物治療現狀及進展

Status and progress of drug treatment of bronchial asthma

李 喆1莫琳芳2任成山3

支氣管哮喘； 糖皮質激素； 支氣管高反應性

支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是全球范圍內最常見的慢性呼吸道疾病，是由多種細胞和細胞因子參與的氣道炎癥及氣道高反應性(airway high reactivity, AHR)疾病[1-3]。近年來哮喘的患病率和病死率呈不斷上升趨勢[4]，據統計，全世界約有3億人患哮喘，我國估計約有3000萬哮喘患者[5]。總的來說，歐美發達國家哮喘的發病率明顯高于發展中國家，我國的哮喘患病率約為1%～4%，兒童的患病率顯著高于成年人。隨著氣道炎癥和免疫病理學等方面研究的進展，目前逐步認為氣道慢性炎癥是哮喘發作的核心問題。哮喘的治療重點由既往的僅救治急性發作轉向對氣道炎癥的預防和控制。雖然抗炎治療已成為哮喘的基本方法，但對于重癥哮喘患者仍不能有效的控制癥狀，甚至需要全身應用糖皮質激素治療[6]。因此，尋找哮喘治療的新靶點，減少激素不敏感型哮喘患者急性發作，改善哮喘癥狀、緩解肺功能，以及提高哮喘患者的生活質量，已成為臨床哮喘治療的新策略。

一、吸入型糖皮質激素

吸入型糖皮質激素(inhaled glucorticosteroids, ICSs)是目前控制哮喘急性發作最有效的藥物[1]。實驗研究和臨床觀察表明，激素是最有效的抗變態反應性炎癥的藥物[7]：①抑制各種炎癥細胞包括巨噬細胞(macrophages)、嗜酸性粒細胞(eosinophilic granulocyte, EOS)、T淋巴細胞(T lymphocytes)、肥大細胞(mastocyte)、樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)和氣道上皮細胞(epithelial cells, ECs)等的生成、活化及其功能；②抑制白細胞介素(interleukins-1, IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)等各種細胞因子的產生；③抑制磷脂酶A2(inhibits phospholipase A2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase)、干擾素-β(interferon-β, INF-β)[8-9]、白三烯(leukotrienes, LTs)、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等炎癥介質的產生和釋放；④增加抗炎產物的合成；⑤抑制支氣管黏液分泌；⑥活化和提高氣道平滑肌β2-受體的反應性，增加細胞膜上β2-受體的合成；⑦降低氣道高反應性；⑧抗氧化應激(antioxidative stress)[10]。同時激素抑制各種細胞因子和炎癥介質的基因轉錄和合成，增加各種抗炎蛋白的合成，從而發揮其強大的抗炎作用[11]。

ICSs臨床常用劑型：如二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)和環索奈德(ciclesonide)。Loymans等[12]對59 622例哮喘患者使用ICSs，并經長達15年的隨訪觀察，結果顯示ICSs預防哮喘急性發作明顯優于安慰劑組[12]。

二、β2-受體激動劑

β2-受體激動劑(β2-receptor agonists, β2-RA)分短效和長效兩種。短效β2-受體激動劑(short-acting-β2-agonists, SABA)是緩解和控制哮喘急性癥狀的首選藥物，具有直接作用于呼吸道、局部濃度高且作用迅速、所用劑量小和不良反應小等優點，被廣泛用于哮喘急性發作的治療[13]。長效β2-受體激動劑(long-acting β2-agonists, LABA)具有高度親脂性，如沙美特羅(salmerol)氣霧劑，對β2-受體有較高的選擇性，吸入后其舒張呼吸道平滑肌的作用可持續12 h以上，并有抑制呼吸道高反應性及炎性介質釋放作用，適用于防治夜間哮喘發作和清晨哮喘發作。

β2-RA與氣道靶細胞膜上的β2-受體結合，激活興奮性G蛋白，活化腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)，催化細胞內三磷酸腺苷轉化為環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)含量升高，從而激活cAMP依賴蛋白激酶(protein kinase A, PKA)，通過細胞內游離Ca2+濃度下調，肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light-chain kinase)失活和K+通道開放等途徑，最終松馳氣道平滑肌。同時β2-RA還可抑制肥大細胞與中性粒細胞釋放炎癥介質，減輕氣道黏膜下水腫，有利于緩解或消除哮喘[3,14]。

三、磷酸二酯酶抑制劑

茶堿類藥物是一種非選擇性的磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDEs)抑制劑，PDEs除能提高平滑肌細胞內cAMP水平外，還能拮抗腺苷受體，增加膈肌力量，加強低氧呼吸驅動，增強呼吸肌的收縮功能及呼吸道纖毛清除功能和抗炎作用。目前已知茶堿類藥物及其衍生物有300多種，臨床上較為常用的有氨茶堿(aminophylline)、二羥丙茶堿(diprophylline)、膽茶堿(choline theophyllinate)、茶堿乙醇胺(theophylline ethanolamine)和思普菲林等。由于茶堿類藥物的安全有效治療指數較窄，藥動學個體差異大，而且茶堿類藥物對胃腸道及心血管系統不良反應較多，需定時檢查血中氨茶堿濃度，給每例哮喘患者制訂個體化的給藥方案[15]。目前認為，茶堿在血漿濃度尚未達到擴張支氣管所需要的水平時就可以出現顯著的抗哮喘發作，應用小劑量茶堿或協同激素進行抗炎治療是哮喘治療策略上一個重要的新進展[16]。

近來研究了一種PDE-4抑制劑，通過cAMP可發揮多種抑制作用，包括抑制細胞因子的合成，細胞增殖和趨化、炎性介質的釋放等。羅利普蘭(rolipram)是第一代口服PDE-4抑制劑，臨床觀察顯示，羅利普蘭可顯著降低過敏原誘導的晚期支氣管痙攣(bronchospasm)，提高哮喘患者的肺功能、改善癥狀、減少急救藥物的應用[17]；第二代PDE-4抑制劑西洛司特(cilomilast)、吡拉米司特(piclamilast)和羅氟司特(roflumilast)，研究表明西洛司米特可以降低PDE-4 mRNA的表達，從而抑制PDE-4的活性[18]，最終減輕支氣管炎癥，降低支氣管高反應性(bronchial hyperreactivity)。PDE-4有望在今后治療哮喘中發揮重要作用。

四、抗膽堿能藥物

為膽堿受體拮抗劑，是臨床上最早用于治療哮喘的藥物。該類藥物通過阻斷M3受體以降低迷走神經興奮性，產生支氣管舒張作用，還可通過阻斷肥大細胞表現的膽堿受體，降低乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的釋放，促進肥大細胞釋放過敏物質。臨床上常用的抗膽堿藥物如溴化異丙托品(ipratropium bromide)、溴化氧化托品(oxytropium bromide)和溴化泰烏托品(tiotropium bromide)等，雖然抗膽堿藥物舒張支氣管作用比β2-RA弱，起效也較慢，但長期應用不易產生耐藥。

常用劑型有氣霧劑和霧化溶液兩種。經壓力型定量手控氣霧劑(pMDI)吸入溴化丙托品氣霧劑，常用劑量為20～40 μg，3～4次/d；經霧化泵吸入溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125 μg，3～4次/d。溴化泰烏托品系新近開發的長效膽堿藥物，對M1和M3受體具有選擇性抑制作用，僅需每天1次吸入給藥。本品與β2-RA聯合應用具有協同、互補作用。該產品對有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜，但對妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應慎用[1]。

五、抗IgE單克隆抗體

哮喘為呼吸道常見的變態反應性疾病，在變應性疾病的發展過程中，IgE是哮喘發病的關鏈環節，并介導Ⅰ型變態反應的免疫球蛋白，哮喘患者血清中總IgE水平和特異性IgE水平增高。抗IgE單克隆抗體能夠特異性的結合并中和血清中游離IgE，顯著降低IgE的水平，并可抑制過敏原誘發的變態反應，降低因Th細胞活化而引起的炎性反應，改善哮喘的支氣管高反應性和呼吸道通氣障礙[19]。

目前用于臨床上的人源化重組IgE單克隆抗體奧馬珠(Omalizumab)，主要用于治療成人和青少年中-重度持續性哮喘。奧馬珠單抗通過與血清游離IgE特異性結合，阻斷IgE與其相應受體結合，同時降低效應細胞，如肥大細胞、嗜堿性粒細胞的表面高親和力IgE受體密度，抑制B淋巴細胞合成IgE，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞活性下降，減輕IgE介導的炎癥反應。研究表明兒童過敏性疾病長期使用奧馬珠單抗是安全的而且耐受性好[20-21]。但奧馬珠單抗價格昂貴，只能作為哮喘的二線治療，僅推薦適用于重度過敏性哮喘及需使用大劑量糖皮質激素的難治性過敏性哮喘患者。

六、細胞因子調節劑

IL-4及IL-13在哮喘的發病過程中起著至關重要的作用。機體接觸致敏原后，通過肥大細胞和巨噬細胞的抗原呈遞過程，將抗原信息呈遞給輔助性T淋巴細胞，使Th2細胞活化，并分泌IL-4和IL-3等細胞因子，IL-4和IL-13可刺激B淋巴細胞分泌IgE，介導IgE受體的高表達，同時促進EOS在血管內皮中的遷移，IL-13亦可刺激IL-5的分泌[22]。因此，阻斷IL-4和IL-13的活性，對于抑制哮喘的炎性反應、控制哮喘癥狀及復發有積極臨床意義。

重癥及激素依賴性哮喘患者，體內腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平明顯升高，TNF-α可促進中性粒細胞(neutrophils)及EOS在支氣管內聚集，并在哮喘發病過程中起著非常重要的作用。

1. 抗IL-5單克隆抗體： IL-5由活化Th2細胞和肥大細胞產生，是調節EOS功能最重要的細胞因子，對EOS的分化、成熟、黏附、浸潤及凋亡有著獨特的效應。IL-5單克隆抗體可降低輕度哮喘患者血中EOS水平，同時降低支氣管上皮細胞基膜黏蛋白、膠原蛋白Ⅲ的表達[23]，提示IL-5可能通過對EOS的作用調控呼吸道的重構。近來的兩期Ⅱ期臨床試驗觀察結果顯示，IL-5單克隆抗體可明顯減少難治性EOS性哮喘患者惡化頻率[24]。目前已研發了供人體使用的IL-5抗體，如人工合成的美泊利單抗(Mepolizumab)、SC55700，其可阻斷抗誘導的EOS在肺部聚集，減輕炎癥反應和氣道高反應性。同時美泊利單抗可減少哮喘急性發作，降低難治性哮喘患者外周和痰液中的EOS，以及減少哮喘患者激素的用量。

2. TNF-α阻斷劑： TNF-α是由單核巨噬細胞產生，通過增加細胞間黏附分子-1(intracellular adhesion molecule, ICAM-1)的表達，促進炎癥細胞在氣道表面的黏附力，趨化EOS釋放LTs、PAF、前列腺素(prostaglandin, PG)等炎性介質，加劇炎癥反應，導致組織損傷[25]。同時TNF-α還可刺激氣道平滑肌，產生調節激活正常T細胞表達和分泌IL-8，加劇炎癥反應。抗TNF-α抗體明顯減輕肺組織炎癥反應，一項研究為期10周的應用TNF-α單克隆抗體治療難治性哮喘的臨床試驗觀察結果發現，應用TNF-α單克隆抗體的患者肺功能獲得了明顯改善，多數停用了SABA，同時發現痰中的中性粒細胞及EOS明顯降低。同時也降低了肺內嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)水平[19]。目前最具潛力的是可口服給藥的TNF-α轉化酶抑制劑。TNF-α阻斷劑的研制將對難治性哮喘提供新的潛在治療途徑。

七、展望

近年來由于人們對哮喘發病機制認識的不斷深入，已認識到哮喘是一類在環境因素和遺傳因素共同作用產生的慢性疾病。通過對哮喘病理生理及不同炎性表型特點的深入研究，針對呼吸道炎癥的靶向治療已成為控制哮喘的重要策略。重組人源化IgE單克隆抗體奧馬珠的臨床試用，已證實了其控制哮喘的有效性；其他一些新型炎性介質拮抗劑正處于不同程度的臨床試驗階段，預期在不久的將來一些新開發的產品有望應用于臨床。近來有研究采用免疫方法治療哮喘，以及非藥物療法，如支氣管熱成型術，又稱支氣管鏡射頻消融支氣管熱成形術(bronchoscopic radiofrequency ablation bronchial thermoplasty)[26]。雖然近年來研究治療哮喘的新藥和新療法層出不窮，但是目前臨床上主要以對癥治療為主，尚無有效的藥物及方法徹底治愈哮喘。這是由于每例哮喘患者誘發因素不盡相同，采用針對每位哮喘患者個體化病因治療頗有困難，但是隨著醫學科學的發展，有效的新藥物和新療法不斷研發，在不久的將來哮喘癥狀可能有望較長時間的控制，特別是針對哮喘患者易感基因的研究和治療有望取得新進展。

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(本文編輯：黃紅稷)

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