1例系統性紅斑狼瘡患者的藥學監護

逄曉云，劉曉琰

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海 200127）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種彌漫性、全身性自身免疫性疾病，可累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟、中樞神經系統，以及肺、心臟、血液等多個器官和系統。由于系統性紅斑狼瘡病情輕重不一，臨床表現多樣，必須給予個體化的藥物治療。筆者通過分析臨床藥師對1例系統性紅斑狼瘡患者實施的藥學監護，探討臨床藥師如何在藥物治療中發揮作用，以保障臨床用藥安全有效。

1 病例介紹

患者，女，24歲，因反復眼瞼浮腫伴泡沫尿7年余入院。7年前出現反復眼瞼浮腫，腎穿病理提示系統性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅱ型。予以潑尼松＋霉酚酸酯（驍悉）治療，蛋白尿不緩解，遂改用潑尼松聯合環磷酰胺治療，蛋白尿逐漸轉陰，肌酐穩定在80 μmol／L左右。2012年10月，勞累后出現雙下肢浮腫，尿泡沫增多，當地醫院查腎功能示血肌酐230 μmol／L，尿蛋白(＋＋＋)，補體水平下降，dsDNA、抗核抗體陽性，考慮狼瘡復發。10月24日,潑尼松加量至 30 mg，每日1次，口服，同時聯用霉酚酸酯0．5 g，每日 2次，口服，并于11月8日起給予甲潑尼龍（甲強龍）500 mg，每日1次，連用3 d沖擊治療。11月25日起，患者出現雙眼視物模糊，伴復視，查血肌酐 309．6 μmol／L，24 h 尿蛋白為 12．362 g／24 h，補體C30．476 g ／L，C40．208 g ／L，anti－ dsDNA 43．05 IU ／mL，IFANA 1∶1 280。神經內科和眼科會診提示，尚不存在明顯器質性病變，考慮狼瘡腦病。11月27日，已行腎穿刺活檢術，病程中患者有頭痛、胸悶、心悸，惡心、嘔吐等不適，為進一步診治收入我院。

患者系統性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎病史7年余。入院當天出現癲癇發作，伴復視、視物模糊等癥狀，故于入院第2天行腰穿檢查以排除顱內感染。結合腰穿、頭顱磁共振結果，高度懷疑為狼瘡腦炎發作。因此在入院第3，4，6～8天分別給予甲潑尼龍240 mg，每日1次靜脈沖擊治療，之后改為潑尼松60 mg，每日1次，口服，并于入院第 7，16天分別給予環磷酰胺 0．2，0．4 g靜脈滴注；同時給予左乙拉西坦抗癲癇，硝苯地平控釋片（拜新同）降血壓，阿法骨化醇（阿法迪三）預防骨質疏松，奧美拉唑（奧克、洛賽克）護胃，呋塞米減輕水腫等。治療期間患者曾出現腹瀉、失眠、血鉀降低、腹脹等不良反應，經積極治療后好轉，之后未再次癲癇發作，視力恢復，腎功能一定程度好轉，出院門診隨訪。

2 藥學監護

2．1 藥物治療方案的評估與調整

2．1．1 免疫抑制治療

根據《系統性紅斑狼瘡診治指南》，在系統性紅斑狼瘡有重要臟器累及，乃至出現狼瘡危象的情況下，應使用較大劑量[2 mg／（kg·d）]潑尼松，甚至使用甲潑尼龍沖擊治療（MP 0．5 ～1 g，每日 1次，連用 3 d）后再改為常規劑量 0．5～1 mg／kg。因此，入院后在腰穿等檢查排除中樞感染性疾病后，應考慮激素沖擊治療。

患者近期有癲癇發作，而糖皮質激素盡管可以通過治療狼瘡控制癲癇發作，也有誘發癲癇發作的不良反應，建議醫師適當調整激素使用劑量，堅持使用抗癲癇藥物，并密切監護有無癲癇再發。此患者使用甲潑尼龍240 mg，每日1次，連用5 d，日劑量遠低于沖擊劑量，但療效確切，且未再次出現癲癇發作。

患者再次腎穿結果提示系統性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅳ型。Ⅳ型狼瘡，應在糖皮質激素基礎上聯用免疫抑制劑，以更好地控制狼瘡活動，減少激素的用量，并預防復發。Ⅳ型狼瘡推薦使用的免疫抑制劑有環磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯等。此患者之前曾使用霉酚酸酯，療效欠佳，此次不予考慮。兼顧他克莫司及環磷酰胺的療效及價格，選用價格相對低廉且療效肯定的環磷酰胺。考慮到患者正在使用沖擊劑量的糖皮質激素，極易發生感染，建議環磷酰胺從小劑量開始，并定期監測血象、肝功能，預防環磷酰胺可能導致的骨髓抑制、肝臟損害，并告知患者此藥可能的性腺毒性。

2．1．2 抗癲癇治療

患者入院第1天便出現癲癇大發作，神經內科急會診考慮為狼瘡腦繼發癲癇。考慮患者腎功能較差、用藥較多，討論并選擇了與糖皮質激素及其他藥物相互作用較少且腎臟毒性小的抗癲癇藥物左乙拉西坦[1]。但其主要代謝產物主要經腎臟排泄，必須據肌酐清除率調整每日維持劑量。藥師計算當時患者的腎小球濾過率（GFR）為 23．5 mL ／min，故建議劑量為 500 mg，每日 2 次，口服。

2．1．3 降血壓治療

24 h持續、有效的控制血壓，對于保護靶器官非常重要，也是延緩腎病進展的主要因素。透析前腎病患者的血壓一般應控制在120～130／75～80mmHg以下。入院時患者血壓高達 162／110mmHg，與腎臟疾病進展有關，也與尿量減少、容量負荷增加有關。

腎病患者降壓首選血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物，這2類藥物除有降壓作用外，還有減少蛋白尿和延緩腎功能惡化的腎臟保護作用[2]。但此類藥物也可能會升高肌酐，故肌酐大于266 μmol／L時應慎用，患者現肌酐為309 μmol／L，存在急性腎損害，為了預防肌酐進一步上升，院外已停用此類藥物。

長效鈣拮抗劑也是腎病患者最常使用的抗高血壓藥，因其降壓作用穩定、持久，對血脂、血糖、尿酸代謝無影響，且有一定的心腎保護作用。拜新同作為硝苯地平控釋片，降血壓作用強大而持久，但此藥為控釋劑型，提醒患者切不可掰開或嚼碎服用。

患者近期尿量較少，存在雙下肢浮腫，提示存在容量超負荷，應給予利尿治療。由于噻嗪類利尿藥在尿肌酐(CCr)小于30 mL／min的患者無效，只可選用袢利尿劑。呋塞米是一種強效袢利尿劑，有利于增加尿量，減輕水腫，降低血壓。建議每日早上服用，以免夜間尿量過多影響休息，并考慮到呋塞米與糖皮質激素聯合使用可能導致嚴重低鉀血癥，提醒醫師注意監測血電解質。

2．2 重點藥物療效及不良反應監測

糖皮質激素是系統性紅斑狼瘡治療的最主要藥物，經糖皮質激素沖擊治療后，患者復視好轉，未再發癲癇；腎功能也有一定程度好轉，肌酐由 480．0 μmol／L 降至 278．7 μmol／L，尿量增多，機體浮腫減輕，提示藥物治療有效。但糖皮質激素不良反應較大，故臨床藥師針對糖皮質激素的不良反應制訂了相應的監護方案。

消化道不良反應：糖皮質激素致消化道不良反應與用藥劑量密切相關[3]。一般認為，潑尼松每天劑量超過20 mg時，容易引發潰瘍，應預防性使用抑酸藥，并注意觀察有無黑便、消化道出血等不良反應。此患者入院期間使用甲潑尼龍每日最大用量達240 mg（相當于潑尼松300 mg），既往無消化性潰瘍病史，并預防性使用強效抑酸藥奧美拉唑，用藥期間未出現明顯胃腸道不良反應。

中樞神經系統不良反應：糖皮質激素可提高中樞神經的興奮性，引起興奮、失眠、癲癇等癥狀。患者入院當天便有癲癇發作，故適當減少了激素的沖擊用量，并加用抗癲癇藥物，之后未再次出現癲癇。但在使用大劑量甲潑尼龍240 mg后，第2天便出現失眠，給予鎮靜催眠藥阿普唑侖0．4 mg睡前對癥治療，患者失眠現象好轉。激素減量后停用鎮靜催眠藥，未再次出現明顯失眠。

感染相關不良反應：誘發加重感染是大劑量糖皮質激素常見而又非常嚴重的一種藥品不良反應，因此在使用激素前及使用激素過程中均應密切關注有無嚴重感染。患者使用大劑量激素2 d后患者出現腹瀉，由于不能排除免疫抑制導致的腸道感染，及時停用大劑量激素，使用樂托爾、蒙脫石散劑對癥治療。待腹瀉好轉，未提示嚴重感染后，繼續給予激素沖擊治療。

水、電解質紊亂：糖皮質激素與呋塞米聯用，可致嚴重低血鉀，故藥師在治療過程中應密切關注患者血鉀變化。在出現低鉀、腹脹癥狀后，提醒醫師及時給予氯化鉀緩釋片，并加用保鉀利尿藥螺內酯，囑患者多進食香蕉、橙子等含鉀豐富的食物，患者血鉀逐漸恢復正常。

2．3 藥物相互作用監護

系統性紅斑狼瘡患者由于同時使用多種藥物，藥物相互作用的發生率較高，臨床藥師在實施藥學監護時密切關注藥物相互作用，預防并及時處理不利的藥物相互作用，保證用藥安全。糖皮質激素具有一定的保鈉排鉀作用，可導致水鈉潴留、血鉀降低，呋塞米也有一定的排鈉、排鉀作用，兩藥聯用可致嚴重低血鉀。因此，在兩藥聯用初期，藥師便注意加強血鉀的監護。入院第9天，患者血鉀降低至 2．8 mmol／L，建議加用氯化鉀緩釋片1 g，每日2次，口服，補鉀，繼續密切監測血鉀。入院第11天，患者血鉀為2．9 mmol／L，仍低，且出現嚴重腹脹，考慮與持續低鉀有關。醫師計劃開具保鉀利尿藥螺內酯并聯合使用促胃腸動力藥莫沙必利（新洛納）改善腹脹癥狀，但藥師認為莫沙必利可引起QT間期延長等，低鉀血癥未糾正者須慎用，醫師接受藥師建議，暫停使用莫沙必利。在加用螺內酯并囑患者多進食香蕉、橙子等含鉀豐富的食物，4 d后患者血鉀基本恢復正常。

2．4 患者用藥教育

系統性紅斑狼瘡是一種慢性疾病，能否正確、規范用藥，對于疾病預后至關重要。有研究顯示，約60．3%的系統性紅斑狼瘡患者不遵醫囑用藥，對服藥注意事項及疾病轉歸等缺乏了解是導致依從性低的一個重要原因[4]。因此，加強患者用藥教育，提高用藥依從性，方能保證用藥安全、有效。藥師從事藥學教育，主要目標藥物為不良反應較大的免疫抑制劑及特殊劑型的藥物。

免疫抑制藥物：每例使用免疫抑制劑的患者，均會接受臨床藥師用藥前、用藥中、出院前的全方位藥學教育。用藥前，臨床藥師會告知患者各種藥物的療效、使用方法、不良反應等，協助患者選擇合適的治療方案。在用藥過程中，及時解釋出現的不良反應及預防方法，解除患者憂慮；出院前則針對出院用藥進行詳細宣教，保證定期隨訪，出現不良反應及時就診等。

特殊劑型藥物用藥教育：對于某些特殊劑型藥物，藥師加強宣教，有助于患者正確使用，保證療效。如此患者使用的拜新同、氯化鉀緩釋片均為特殊劑型制劑，告知患者必須整粒吞服，切不可掰開、壓碎服用，方能取得良好療效。

3 討論

這是1例系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、狼瘡性腦病患者，診斷明確。治療期間，臨床藥師提供了全程化的藥學監護，在協助醫師優化治療方案，開展重點藥物療效及不良反應的監測，加強藥品相互作用監護，開展患者安全用藥教育方面做了一定工作，取得了一定成效。藥學監護中，臨床藥師應重點關注以下幾方面：優化藥物治療方案需權衡藥物的療效與不良反應，如糖皮質激素雖能誘發癲癇，但治療紅斑狼瘡的意義更為重大，應在聯用抗癲癇藥的同時謹慎使用；并應根據患者年齡、肝腎功能等選擇合適的藥物及劑量，如此例患者腎功能不全，應選擇腎毒性小的藥物，并根據肌酐清除率調整用藥劑量；關注藥物相互作用及藥品不良反應，對可能發生的相互作用應密切監護，盡量避免由相互作用導致的嚴重不良反應；加強患者用藥教育，提高患者依從性，對于慢性病管理至關重要。參考文獻：

[1]徐 德，鄭榮遠．新型抗癲癇藥物的嚴重不良反應及其防范[J]．藥物流行病學雜志，2010，19(2):74 － 78．

[2]林善錟．慢性腎臟疾病合并高血壓處理的策略[J]．中國實用內科雜志，2010，30（2）：104 － 105．

[3]馬 娟，王啟儀，沙衛紅．糖皮質激素與胃黏膜損傷[J]．世界華人消化雜志，2011，19(11):1 145 －1 149．

[4]王 英，鄧小玲，王永芝．系統性紅斑狼瘡病人激素治療依從性調查[J]．護理研究，2006，20(5B):1 243－1 244．