1例慢性阻塞性肺疾病伴真菌感染抗菌藥物合理用藥分析

江 茜 ，胡 曉 ，黃 繁 ，張華鋒

（1．湖北省當(dāng)陽市人民醫(yī)院，湖北 當(dāng)陽 444100； 2．九江學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部·衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地，江西 九江 332000）

抗菌藥物的選用應(yīng)考慮感染部位、可能致病因素、感染程度、機(jī)體病理及生理狀態(tài)、抗菌藥物的特性及其抗菌譜等因素。對感染患者應(yīng)盡早開始治療，但治療開始時(shí)無法明確病原菌及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，而此時(shí)應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)目咕幬飼?huì)降低患者的生存機(jī)會(huì)，不合理使用抗菌藥物則是造成細(xì)菌耐藥的根源。筆者對1例慢性阻塞性肺疾?。–OPD）伴真菌感染患者的治療過程及病歷資料進(jìn)行分析，為臨床抗菌藥物的合理使用提供參考。

1 病例資料

患者，女，57 歲，62 kg，身高 155 cm，體表面積 1．66 m2，患者于2003年因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘，咳較多黃綠膿痰，當(dāng)時(shí)無低熱、盜汗，無咯血、胸痛，活動(dòng)受限，癥狀加重時(shí)到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，癥狀可緩解。但易復(fù)發(fā)，每年發(fā)作3～5次。冬、春季多發(fā)，漸進(jìn)性加重，曾多次到我院住院治療，確診為“慢性喘息性支氣管炎、肺氣腫”，給予抗感染、化痰、平喘等對癥治療后癥狀緩解。此次緣于2012年11月1日受涼后上述癥狀加重，咳較多黃色黏稠痰，伴全身酸痛、納差，活動(dòng)后感氣喘。自行服用復(fù)方甘草片、氨茶堿，效果差，為求進(jìn)一步診治，于2012年11月8日到我院就診，門診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”收入呼吸內(nèi)科?；颊呒韧蓄i椎病、高血壓、肺源性心臟病史，否認(rèn)肝炎等傳染病史，無外傷及手術(shù)史，無食物及藥物過敏史，無輸血史，預(yù)防接種史不詳，無煙酒等不良嗜好。臨床診斷：慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重；慢性肺源性心臟??；高血壓；變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病。

2 入院后病程進(jìn)展及用藥情況

入院第2日，患者體溫正常，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴氣喘。血常規(guī)示：中性粒細(xì)胞百分率 77．4%，淋巴細(xì)胞百分率 14．9%，C反應(yīng)蛋白 27．1 mg／L。查胸部 CT示：兩肺上葉，右肺中葉及下葉支氣管擴(kuò)張；肺氣腫；心包增厚，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。醫(yī)師給予頭孢他啶治療，患者既往患變態(tài)反應(yīng)性支氣管曲霉病，醫(yī)師給予伊曲康唑口服治療。第4日，患者仍有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，感胸悶，醫(yī)師改用頭孢西丁治療。第5日，患者痰培養(yǎng)結(jié)果示：培養(yǎng)生長口腔正常菌群。第7日，患者訴胃部不適，納食一般，便秘，癥狀未緩解，加用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊。水電解質(zhì)酸堿平衡檢測示：氧分壓（53 mmHg）低，血氧飽和度（88% ）低，總血紅蛋白（174 g ／L）高。第8日，患者咳嗽、咳痰稍好轉(zhuǎn)，胸悶減輕，醫(yī)師停用頭孢西丁，給予醋酸潑尼松片口服治療。第16日，患者咳嗽、咳痰加重，咳白色黏痰，同時(shí)感胸悶，醫(yī)師給予左氧氟沙星治療。第25日，患者咳嗽、咳痰減少，肺部真菌感染仍可能復(fù)發(fā)，囑其回家繼續(xù)服用伊曲康唑膠囊，不適隨診。

3 分析

3．1 伊曲康唑使用分析

此患者咳嗽、咳痰、氣喘，咳較多黃綠膿痰，根據(jù)患者CT檢查結(jié)果及抗炎治療效果不佳，考慮有變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病，給予伊曲康唑及潑尼松片治療，癥狀好轉(zhuǎn)。老年COPD患者體質(zhì)弱，COPD的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致肺內(nèi)正常組織結(jié)構(gòu)破壞，局部防御和免疫功能降低，且在急性加重期需多種廣譜抗生素抗感染，使用糖皮質(zhì)激素控制喘息癥狀。故易繼發(fā)肺部真菌感染，致使死亡率增加。治療繼發(fā)肺部真菌感染尤為重要[1]。

伊曲康唑?yàn)楹铣傻娜蝾惪拐婢帲撍帉\部及深部真菌感染均有良好療效，但應(yīng)用時(shí)間較長，可由幾周到1年，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生[2]。其不良反應(yīng)主要有：藥疹，是最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為0．1% ～2%，其發(fā)生時(shí)間快者為服藥后8 h、慢者接近20 d，臨床表現(xiàn)為對稱分布，壓之褪色，栗米大小的紅色斑疹、丘疹，伴有瘙癢感，可給予爐甘石洗劑外涂，一般7 d可治愈；肝損傷，影響肝細(xì)胞微粒體中細(xì)胞色素P450酶同工酶的活性，產(chǎn)生藥物代謝性相互作用，從而產(chǎn)生肝毒性反應(yīng)；生殖系統(tǒng)，易引起女性月經(jīng)周期延長，量多；胃腸道系統(tǒng)，腹瀉、胃黏膜出血、惡心、厭食及乏力，堅(jiān)持服藥后癥狀加重，體重下降[2]。此例患者長期服用伊曲康唑，易引起肝臟損害，使用期間同時(shí)給予保肝治療，在住院用藥第7日出現(xiàn)胃部不適，便秘，動(dòng)脈血?dú)夥治鍪狙?K＋（3．2 mmol／L）低，可能與伊曲康唑易引起胃黏膜出血和低鉀血癥有關(guān)。

在應(yīng)用伊曲康唑前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者是否有過敏史，是否有肝臟疾病。伊曲康唑不良反應(yīng)的發(fā)生率一般隨劑量的增加和療程的延長而增加，因此護(hù)理人員應(yīng)正確配置藥物濃度，嚴(yán)格掌握輸液速度，用藥期間加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)，若可耐受則繼續(xù)用藥，同時(shí)采取對癥保護(hù)性治療，若不可耐受應(yīng)立即停藥，并按醫(yī)囑及時(shí)送檢各種標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理，使藥物發(fā)揮最佳療效。

3．2 藥物相互作用

伊曲康唑是CYP3A4酶抑制劑，可競爭性抑制許多經(jīng)由CYP3A4酶催化的藥物代謝，使這些藥物血藥濃度提高，藥物作用延長，不良反應(yīng)增加?；颊呷朐汉笤V胃部不適、便秘，醫(yī)師給予奧美拉唑腸溶膠囊。奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，與伊曲康唑合用影響伊曲康唑膠囊吸收。合用影響伊曲康唑吸收的藥物還有H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑和抗HIV藥去羥肌苷。合用可降低伊曲康唑血藥濃度的藥物有抗結(jié)核藥利福平、利福布丁、異煙肼、抗癲癇藥及抗驚厥藥卡馬西平、苯妥英鈉、撲米酮、磷苯妥英等。合用可提高伊曲康唑血藥濃度的藥物有磺胺異 唑、利托那韋、茚地那韋、紅霉素、甲紅霉素[3]。

患者高血壓病史，長期服用硝苯地平，硝苯地平為鈣通道阻滯劑，可使伊曲康唑在患者體內(nèi)血藥濃度升高，入院第8日，醫(yī)師給予醋酸潑尼松片口服治療，醋酸潑尼松片為糖皮質(zhì)激素，易提高伊曲康唑血藥濃度。兩藥同時(shí)使用，臨床藥師需警惕伊曲康唑可能引起的藥品不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)，即惡心、嘔吐、腹瀉、便秘。臨床藥師在監(jiān)測伊曲康唑血藥濃度的同時(shí)，建議醫(yī)師調(diào)整伊曲康唑用法用量，同時(shí)對不良反應(yīng)對癥治療。可被伊曲康唑提高血藥濃度的藥物較多，例如促胃腸動(dòng)力藥西沙必利，糖皮質(zhì)激素包括地塞米松和甲潑尼龍，心血管系統(tǒng)藥物包括奎尼丁、地高辛、HMG－GoA還原酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、免疫抑制劑及抗組胺藥等。

3．3 更換抗菌藥物合理性分析

引起COPD急性加重最常見的原因是感染，尤其是細(xì)菌和非典型病原體，COPD患者由于體弱久病，緩解期短，發(fā)作頻繁，且常年應(yīng)用廣譜抗生素治療導(dǎo)致菌群失調(diào)，經(jīng)常口服激素導(dǎo)致免疫力進(jìn)一步下降，這些因素造成COPD患者院外感染中，G－細(xì)菌常占半數(shù)以上[4]?；颊呷朐簳r(shí)體溫正常，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴氣喘，咳較多黃色黏稠痰，通過胸部CT可見，患者有肺部感染癥狀，COPD合并細(xì)菌感染時(shí)，外周血白細(xì)胞增高，核左移。痰培養(yǎng)可能查出病原菌，常見病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯桿菌等。可選用β－內(nèi)酰胺類／β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，第2代頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類。較重者可應(yīng)用第3代頭孢菌素。此例患者長期入院治療，免疫力低下，曾入住重病監(jiān)護(hù)室(ICU)，病原菌考慮為耐藥革蘭陰性(G－)桿菌，特別是產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶細(xì)菌可能性大，初期用藥醫(yī)師給予頭孢他啶，頭孢他啶對大腸埃希菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等有高度抗菌活性。對卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌抗菌活性不如頭孢噻肟，臨床藥師建議初始用藥選用頭孢噻肟，頭孢噻肟對克雷伯菌素等G－桿菌有強(qiáng)大活性，對卡他莫拉菌也有強(qiáng)大作用，同時(shí)對肺炎鏈球菌等革蘭陽性(G＋)菌活性強(qiáng)，可廣泛覆蓋可能致病菌。入院第4日，患者仍有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，感胸悶，治療無緩解，醫(yī)師改用頭孢西丁治療，頭孢西丁主要針對常見革蘭陽性、陰性需氧及厭氧致病菌高度敏感，主要以原型從腎臟排泄，此例患者為老年人，有不同程度肝腎功能損害，臨床藥師在用藥過程中注意監(jiān)測肌酐值。患者入院第16日，咳嗽、咳痰加重，醫(yī)師給予左氧氟沙星治療，左氧氟沙星對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，克雷伯菌、流感嗜血桿菌等G－菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等G＋和軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用。左氧氟沙星主要從腎臟排泄，對于高齡患者，可出現(xiàn)高血藥濃度?；颊咄瑫r(shí)使用茶堿類藥物，左氧氟沙星可導(dǎo)致茶堿血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀。建議換用阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢唑肟、頭孢呋辛等藥治療，由于痰培養(yǎng)無陽性指標(biāo)，經(jīng)驗(yàn)性用藥顯得尤為重要。

4 建議

COPD急性加重期常規(guī)的抗生素治療用于出現(xiàn)呼吸困難加重、痰量增加和出現(xiàn)濃痰3個(gè)癥狀的任何2個(gè)癥狀。但加重原因是病毒或非傳染源的病例，抗生素是不適用的?？股刂委煂μ岣吲R床痊愈有確切效果，對嚴(yán)重患者尤其合適，選用抗生素相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是治療的失敗和潛在的抗生素耐藥[5]。COPD由于反復(fù)呼吸道炎癥，使氣道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，功能降低。真菌感染是臨床上常見的機(jī)會(huì)性感染，尤以老年COPD患者繼發(fā)感染常見，特別是隨著廣譜抗生素和激素的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有日益增多的趨勢，應(yīng)引起廣大醫(yī)藥工作者的重視[6]。結(jié)合本例患者，臨床醫(yī)師在對COPD急性加重期全身應(yīng)用激素應(yīng)適量，常規(guī)治療效果不好，喘息加重，要考慮到肺曲霉菌感染的可能，及時(shí)診斷與治療，在選擇藥物時(shí)要充分考慮抗真菌藥物對肝、腎功能的影響。

COPD繼發(fā)肺曲霉菌感染，臨床癥狀較重，預(yù)后極差，在臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)主動(dòng)關(guān)注真菌感染高危因素，加強(qiáng)早期病情觀察，積極采取有效預(yù)防措施，規(guī)范臨床操作行為，為及早診斷、及時(shí)治療提供有效依據(jù)，促進(jìn)患者康復(fù)[7]。講師，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)及臨床藥師帶教、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及藥事管理，本文通訊作者，（電子信箱）zhangwwh＠163．com。

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