頭孢曲松鈉靜脈滴注致患兒肝功能異常1例

趙玉芬,周淑玲,王燕芬

（同濟大學附屬上海第十人民醫院藥劑科,上海 200072）

患者,女,14歲,因“右上腹脹痛伴惡心、嘔吐1日”入院。既往有白癜風病史,否認藥物、食物過敏史。入院后逐漸發展為陣發性絞痛,無肩背部放射痛,無寒戰、高熱,皮膚、鞏膜無黃染。體格檢查示體溫（T）35.5 ℃,脈搏（P）90 次/分,呼吸（R）20 次/分,血壓（BP）125/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神清,精神可,輕度貧血貌；全身皮膚黏膜無黃染,無色素沉著,無皮疹,無出血,無皮下結節；全身淺表淋巴結未及腫大,心、肺未見異常,全腹略緊張,中上腹壓痛明顯,輕微肌衛,反跳痛（＋）,腹部未及腫塊,墨菲征（＋）,肝區叩擊痛（-）,移動性濁音（-）,雙腎區無叩痛,腸鳴音正常,四肢活動自如。實驗室檢查示白細胞（WBC）11.54 × 109/L,中性粒 細 胞 （N）75.7% ,血 紅 蛋 白 （Hb）106 g/L,紅 細 胞 比 積32.9% ,C 反應蛋白（CRP）2.95 mg/L,丙氨酸氨基轉移酶（ALT）74 U/L,天門冬酸氨基轉移酶（AST）128 U/L,總蛋白 58 g/L,白蛋白(ABL)378 g/L,總膽紅素(TBIL)4.3 μmol/L,尿素氮（BUN）8.7mmol/L,肌酐（Cr）52.0 μmol/L,血鉀 4.58mmol/L,血葡萄糖8.2mmol/L。血心肌標志物示超敏肌鈣蛋白-T1.210 ng/mL,肌酸激酶同工酶(CK-MB)41.81 ng/mL,腦利鈉肽前體 6658 ng/mL。心電圖示竇性心動過緩、3度房室傳導阻滯伴交界性逸博心律、V1-V4導聯 ST段抬高0.05～0.1mV；心臟超聲心動圖檢查示左室壁整體收縮活動減弱、左心功能減退,二尖瓣輕度返流、左室射血分數（LVEF）35%,三尖瓣輕中度返流,微量心包積液；胸部X線攝片示目前兩肺未見明顯活動性病變；上腹部CT示急性膽囊炎、膽囊周圍有水腫滲出,右側少量胸腔積液；盆腔CT示盆腔少量積液；腹部B超示膽囊壁毛糙增厚,肝、胰、脾未見明顯異常,下腹部見無回聲區,腹腔積液。入院診斷為急性膽囊炎；重癥心肌炎,心肌損害。3度房室傳導阻滯。由于患者心律失常、心肌損害,病情危重,隨時有猝死可能。經心內科、外科重癥監護室(SICU)會診后于入院當晚18:00轉入冠心病監護病房(CCU),于19:50植入臨時起搏器。入院后予禁食,出現尿量少、血壓偏低、出汗量較多。給予心電監護、大劑量多巴胺維持血壓,氫化可的松琥珀酸鈉50mg、每日1次靜脈滴注控制炎癥反應,果糖二磷酸10 g、每日1次靜脈滴注營養心肌,還原型谷胱甘肽1.2 g、每日1次靜脈滴注保護肝臟,注射用頭孢曲松鈉 （上海羅氏制藥有限公司,批號為SH1606,規格為每支 2.0 g）2.0 g加入 0.9% 氯化鈉注射液 100mL中每日1次靜脈滴注抗感染。在頭孢曲松鈉用藥后第2天,復查ALT 905 U/L,AST 818 U/L,γ-GT 73 U/L,ABL 31 g/L；用藥后第 3 天,復查 ALT 1040 U/L,AST 818 U/L,γ-GT 97 U/L。考慮患者近日來除頭孢曲松鈉外未用過其他可影響肝功能的藥物,且肝功能異常與頭孢曲松鈉用藥具有時間相關性。立即停用頭孢曲松鈉,靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿465mg,天晴甘美100mg,還原型谷胱甘肽1.8 g,均每日1次,綜合保肝治療。綜合治療約2周后,復查 ALT 236 U/L,AST 62 U/L,γ-GT 80 U/L,ABL 38 g/L。

討論:此例患者既往無肝病史,相關檢查亦可排除病毒、乙醇等非藥物因素引起的肝損害[1],除頭孢曲松鈉外并未同時使用過其他可引起肝功能損害的藥物,在靜脈滴注頭孢曲松鈉后出現肝酶譜的大幅升高且與基礎疾病并無直接關系,而頭孢曲松鈉用藥具有合理的時間關聯性,停該藥后經保肝治療癥狀好轉,故考慮肝功能異常為頭孢曲松鈉所致。

頭孢曲松鈉是第3代頭孢菌素類藥物中既有廣譜殺菌作用,毒性又低且嚴重不良反應又少的優良品種。其不良反應通常與治療劑量、療程有關,常見的不良反應為消化道反應,包括腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、結腸炎、味覺障礙等（發生率為3.45%）；因其膽汁濃度高,可引起腸道菌群失調或發生腸球菌或念珠菌所致的二重感染；血液系統不良反應通常發生于治療10 d以上,總劑量20 g以上,包括白細胞下降、血小板減少、粒細胞下降、溶血性貧血、嗜酸性細胞增多等（發生率為14%）[2]；偶見兒童與青少年患者用藥后發生癥狀性頭孢曲松鈣鹽膽囊沉積,導致泥砂樣膽結石[3]、膽汁淤積和急性膽囊炎等；急性肝腫大或肝臟轉氨酶升高、黃疸為罕見不良反應。此例為青少年急性膽囊炎患者,應謹慎使用頭孢曲松鈉。由于頭孢曲松鈉組織滲透性良好,40%～50%以原形分泌于膽汁中排泄,其膽汁濃度遠遠高于血藥濃度（20～150倍）,如排泄不暢或給藥速率過快易使藥物蓄積而導致肝毒性。雖然頭孢曲松鈉毒性較低,慢性肝病患者無需調整劑量,但若有嚴重肝、腎功能障礙或肝硬化則需調整劑量。建議在用藥時發生急性嚴重肝功能損害時,應立即停藥,并迅速給予保肝、降酶、利膽、穩定肝細胞膜等綜合治療措施,從而保護肝細胞、減輕肝毒性,盡快促進受損肝細胞的恢復[4]；同時加強營養治療,積極處理通常可使肝功能恢復正常[5]。

在治療過程中,對可能發生嚴重肝功能損害的高危患者,應嚴格按照藥品說明書的要求合理、規范用藥,用藥期間嚴密監測高危因素（長期、大劑量用藥,聯合應用肝毒性藥物,嚴重肝病史等）。建議臨床醫師和藥師不僅要關注藥物的療效,而且要關注藥物治療期間可能發生的嚴重不良反應,確保用藥安全、有效。

參考文獻:

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[2]張瑤華,李 端.中國常用藥品[M].上海:上海交通大學出版社,2006:59-60.

[3]程志英,史保權,王 莉.頭孢曲松鈉致膽囊結石的不良反應分析[J].中國醫院用藥評價與分析,2011,11（4）:373-375.

[4]朱 蕙,但菊開.藥源性肝損害及其防治 [J].醫藥導報,2009,28（9）:1231-1233.

[5]鄧 華,雷招寶.他汀類藥物引起的肝損害 [J].藥物不良反應雜志,2012,14（2）:88-91.