文拉法辛致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

李光燦，肖召安

(重慶開縣人民醫(yī)院，重慶 405400)

文拉法辛(venlafaxine，商品名博樂欣、怡諾思)為選擇性5－羥色胺(5－HT)及去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑(SNRIs)，用于治療抑郁癥，于1994年批準(zhǔn)上市，自上市以來備受關(guān)注，現(xiàn)已成為全球新一代抗抑郁的首選藥。文拉法辛對(duì)各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮癥均有顯著療效。抗抑郁療效確切、不良反應(yīng)少是其成功的主要原因，但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日漸顯現(xiàn)。現(xiàn)將近年來國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的文拉法辛致不良反應(yīng)總結(jié)分析如下。

1 資料與分析

1.1 錐體外系反應(yīng)2例[1]

病例1，男，35歲，因抑郁癥口服文拉法辛25 mg，每日2次，2 d后出現(xiàn)四肢震顫，走路呈慌張步態(tài)，靜坐不能，停藥2 d后上述癥狀消失；再次服藥1 d，又出現(xiàn)上述癥狀，改用其他抗抑郁藥。病例2，女，52歲，因抑郁癥每次口服文拉法辛25 mg，每日2次，3 d后四肢震顫，肌張力高，靜坐不能，焦慮不安，即給予藥物治療，2 d后癥狀減輕，3周后抑郁癥狀緩解。

分析：文拉法辛因其抗抑郁療效好、不良反應(yīng)少，現(xiàn)已成為一種安全有效的新型抗抑郁藥。此2例患者震顫和靜坐不能同時(shí)出現(xiàn)，確系文拉法辛所致。其機(jī)制可能與中樞5－HT增強(qiáng)而抑制多巴胺功能有關(guān)。在處理上，給予抗膽堿能藥、減量或停藥后癥狀均可消失。

1.2 尿路癥狀 2例[2－3]

病例 1，男，15歲，因抑郁癥口服文拉法辛25 mg，每日3次，第4天出現(xiàn)尿頻尿急，繼之腰酸背痛，此時(shí)并無焦慮、失眠癥狀；于是將文拉法辛減至25 mg，每日2次，4 d后尿路癥狀消失；癥狀消失3 d后，文拉法辛再次增至25 mg，每日3次，3 d后又出現(xiàn)尿頻尿急和腰酸背痛，且無焦慮、失眠癥狀，再度將文拉法辛減至25 mg，每日 2次，2 d后尿路癥狀消失。病例 2，男，23歲，因抑郁癥口服文拉法辛25 mg，每日2次，7 d后文拉法辛增至50 mg，每日2次，加量后當(dāng)天夜里即出現(xiàn)尿頻癥狀，第4天患者自行將文拉法辛減量至25 mg，每日2次，1 d后癥狀基本消失。

分析：文拉法辛引起尿頻尿急的作用機(jī)制可能是，其可阻斷NA回收，NA能激動(dòng)腎上腺素α1受體，收縮膀胱括約肌，過度收縮膀胱括約肌可引起尿意，出現(xiàn)尿頻尿急。由于不伴有焦慮、失眠，故不認(rèn)為是文拉法辛的致焦慮效應(yīng)所致。至于文拉法辛引起腰酸背痛的機(jī)制，尚無法解釋，有待進(jìn)一步研究。在處理上，減量或停藥后癥狀均可消失或緩解。

1.3 5－羥色胺綜合征(SS)1例[4]

患者，女，36歲，因抑郁癥每天加用口服文拉法辛50～225 mg，41 d后出現(xiàn)肌張力增高，頸部僵硬，但無抽搐，血常規(guī)顯示中性粒細(xì)胞偏高。即停用文拉法辛，隨后幾日患者相繼出現(xiàn)面部潮紅，煩躁，頸僵硬，陣發(fā)性肌肉震顫，多汗，經(jīng)1周對(duì)癥處理及支持治療，藥物不良反應(yīng)徹底消失。

分析：SS是一種由于藥物及其相互作用產(chǎn)生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)5－HT過多所致的藥物不良反應(yīng)綜合征，主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)，神經(jīng)肌肉功能異常，而無其他錐體外系體征。使用文拉法辛?xí)r，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5－HT含量增加，從而導(dǎo)致SS的發(fā)生。SS多在最初服藥或藥物加量時(shí)出現(xiàn)，所以在臨床應(yīng)用時(shí)要密切觀察藥物的不良反應(yīng)。輕度SS是自限性的，當(dāng)藥物停用后，癥狀很快消退，必要時(shí)給以抗5－HT藥物治療。

1.4 出血1例[5]

患者，女，41歲，因抑郁癥每日服用文拉法辛并逐漸加量到每日100 mg，用藥20 d后，她注意到月經(jīng)明顯增多并持續(xù)多天。2個(gè)月后，除月經(jīng)過多外還出現(xiàn)自發(fā)性皮下出血，立即停用文拉法辛，5 d后紫癜消失，但1個(gè)月后由于抑郁癥復(fù)發(fā)，再次服用文拉法辛50 mg/d，連續(xù)3 d后，膝關(guān)節(jié)到髖關(guān)節(jié)前后又開始出現(xiàn)密集的紫斑，再次停藥后，癥狀消失。

分析：文拉法辛引起出血的機(jī)制可能與5－HT的血管收縮和擴(kuò)張的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，而5－HT可能是一種導(dǎo)致外周出血的介質(zhì)，因此在使用文拉法辛?xí)r應(yīng)注意此種出血不良反應(yīng)，特別是已有出血傾向的患者更應(yīng)注意。出現(xiàn)出血嚴(yán)重情況下，應(yīng)立即停藥，并給止血藥等對(duì)癥治療。一般輕癥狀，停藥后可緩解。

1.5 皮疹 1例[6]

患者，女，38歲，因抑郁癥口服文拉法辛50 mg，每日2次，7周后，患者雙上臂內(nèi)側(cè)出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，高出皮膚，有癢感。將文拉法辛加大劑量至150 mg/d，皮疹加重，軀干、四肢均出現(xiàn)成片紅色丘疹。遂停用文拉法辛，輸液促進(jìn)排泄，換用西酞普蘭治療，3 d后皮疹消失，此后未再出現(xiàn)皮疹癥狀。

分析：文拉法辛屬SNRIs類藥物，因其抗抑郁療效顯著，不良反應(yīng)輕微，目前臨床廣泛應(yīng)用，但導(dǎo)致皮疹相關(guān)報(bào)道不多。此例可能與患者對(duì)藥物的耐受性低、敏感性高有關(guān)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。

學(xué)習(xí)者在沒有全面掌握目的語的規(guī)則的情況下通常會(huì)依賴母語，把母語的思維方式和使用方法套用到對(duì)目的語的學(xué)習(xí)中去，從而引起學(xué)習(xí)者母語的負(fù)遷移，這種母語知識(shí)的干擾常常見于目的語的初學(xué)者中，是引起第二語言初期學(xué)習(xí)過程中產(chǎn)生偏誤的主要原因之一。比如在英語中可以用“not much”、“not many”即“不多”來表示“少”，漢語中則不可以。

1.6 停藥反應(yīng)1例[7]

患者，男，42歲，因抑郁癥口服文拉法辛37.5mg，每日2次，4周后痊愈，繼續(xù)治療6個(gè)月，精神狀態(tài)得到穩(wěn)定；而后減少劑量至37.5 mg，每日1次，耐受性良好。但在停用文拉法辛后36 h內(nèi)，出現(xiàn)體位性眩暈，導(dǎo)致明顯的活動(dòng)不能，并伴有惡心和輕度頭痛。再次服用該藥時(shí)，上述癥狀迅速出現(xiàn)；后減量至18.75 mg/d，3周后再停藥，眩暈癥狀有所發(fā)展，但在3周內(nèi)逐漸消失。

分析：三環(huán)類抗抑郁藥有停藥癥狀發(fā)生的報(bào)道，據(jù)悉其發(fā)生的重要機(jī)制是膽堿能和去甲腎上腺素能超敏反應(yīng)。選擇性5－HT再攝取抑制劑也有停藥反應(yīng)，這可能是因?qū)?－HT再攝取抑制作用的適應(yīng)性所致。而文拉法辛的停藥反應(yīng)也可能是因?qū)?－HT和NA再攝取抑制作用的適應(yīng)性所致，同時(shí)其半衰期較短(5 h)，會(huì)增加停藥反應(yīng)發(fā)生的可能性。雖然廠家提供的資料提示本品在使用150 mg/d以上的劑量時(shí)可能發(fā)生停藥反應(yīng)，但臨床報(bào)道卻發(fā)現(xiàn)在低劑量時(shí)也可發(fā)生，因此提醒在任何劑量范圍都應(yīng)慎用本品，并在停藥前逐步減量。

1.7 大葉性肺炎1例[8]

患者，女，43歲，因無精神病性癥狀的抑郁癥晨服文拉法辛75～100 mg，每日1次，2周后，患者出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)、胸痛、咳鐵銹色痰，立即抗炎對(duì)癥治療，效果不佳，后停用文拉法辛、抗炎對(duì)癥治療5 d后痊愈。

分析：世界衛(wèi)生組織（WHO）全球藥物不良反應(yīng)信息報(bào)告，文拉法辛與嚴(yán)重呼吸道疾病有關(guān)。文拉法辛用于治療抑郁癥，于1994年批準(zhǔn)上市，荷蘭藥物警戒中心到2005年底已收到4例為嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的報(bào)告。WHO數(shù)據(jù)庫已收到文拉法辛治療期間引起呼吸道疾病的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）592例。本例再次證實(shí)文拉法辛可引起肺炎，其作用機(jī)制目前尚不清楚，推測(cè)可能與抑制5－HT再攝取有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

1.8 下肢靜脈血栓1例[9]

患者，女，49歲，因無精神病性癥狀的抑郁癥給予文拉法辛150 mg/d，住院第24天晚上 10時(shí)許，患者出現(xiàn)左下肢疼痛、腫脹，皮溫及體溫升高，行走困難，尤以左小腿為重。立即將文拉法辛減量至50 mg/d，第4天全部停用文拉法辛，換用其他抗抑郁藥并給予對(duì)癥支持治療，21 d后左下肢靜脈內(nèi)徑增寬，左下肢活動(dòng)恢復(fù)正常。隨訪1年，患者下肢疼痛、腫脹未再出現(xiàn)。

1.9 癔病發(fā)作1例[10]

患者，女，41歲，因抑郁癥口服文拉法辛25 mg，每日2次，次日晚上準(zhǔn)備服藥時(shí)，出現(xiàn)眼睛極度往上凝視狀態(tài)，不能往下、內(nèi)、外方向轉(zhuǎn)動(dòng)，連續(xù)5 min后癥狀消失，20 min后再出現(xiàn)，患者強(qiáng)迫自己閉眼休息，30 min后癥狀又消失。停用文拉法辛，次日未出現(xiàn)該癥狀。

2 討論

文拉法辛作為新一代有特色的抗抑郁藥，其作用機(jī)制為既抑制5－HT又抑制NA的再攝取，對(duì)α1、膽堿能及組織胺受體無親和力，故 SNRIs兼有 5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）的優(yōu)點(diǎn)而不良反應(yīng)相對(duì)較小，臨床應(yīng)用有一定優(yōu)勢(shì)。其主要不良反應(yīng)為惡心、頭痛、頭暈、嗜睡、虛弱、食欲減退等。隨著治療的繼續(xù)，以上癥狀絕大多數(shù)可在兩周內(nèi)減輕或消失。然而，隨著文拉法辛應(yīng)用的越來越廣泛，很多不良反應(yīng)也日漸顯現(xiàn)，而且有的不良反應(yīng)程度還較重，給患者造成痛苦，極大地影響其生活質(zhì)量。因此臨床應(yīng)警惕文拉法辛不良反應(yīng)，使用時(shí)一定要注意用法、用量、禁忌證及相互作用等，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)文拉法辛不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，做到臨床用藥安全、有效。

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