達格列凈：2型糖尿病治療的新希望

沈和榮

（江蘇省昆山市第二人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215300）

長期高血糖對許多器官都有損害作用，致使其功能障礙，產(chǎn) 生嚴重的并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等[1]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)糖尿病患者已增加到3.82億，并處于增長趨勢，預(yù)計2035年將增至5.92億[2]，會造成家庭和社會的嚴重經(jīng)濟負擔。在這些糖尿病患者中，近90%屬于2型糖尿病患者（T2DM）[3]。2型糖尿病是由于胰島 β細胞分泌胰島素減少，或（和）組織對胰島素反應(yīng)減弱[4－5]。目前臨床已有一系列用于治療T2DM的藥物，如雙胍類、磺脲類、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DDP4）抑制劑、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類等[6]。然而，盡管有多種治療手段供選擇，目前也僅有不到一半的T2DM患者能獲得有效的血糖控制，且還會伴隨一些嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。如磺脲類藥物會引起低血糖和體重增加，噻唑烷二酮類藥物可引起體重增加、誘發(fā)心衰，雙胍類藥物可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)等[7]。因此，尋找對糖尿病有效且不良反應(yīng)低的藥物一直是不斷努力的方向。達格列凈是Na＋－葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，為非胰島素依賴的降糖藥，不良反應(yīng)小，不會出現(xiàn)低血糖、惡心、水腫等不適，是一種新型口服降糖藥。現(xiàn)就其降糖機制、臨床研究等綜述如下。

1 基本化學結(jié)構(gòu)

圖1 達格列凈的化學結(jié)構(gòu)

2 降糖作用

2.1 降糖機制

血液中的有害物質(zhì)（如尿素、銨鹽和尿酸等）將通過腎小球濾過作用予以排泄，同時還有一些有用的分子（如葡萄糖等）也會被濾過，這些葡萄糖分子會在腎小管和集合管處被重吸收，重新進入血液循環(huán)，從而使血糖水平升高。當血糖水平超過180 mg/dL時，超過了腎小管和集合管重吸收的閾值，將會出現(xiàn)尿糖現(xiàn)象。葡萄糖主要在近曲小管被重吸收，重吸收過程受2類重要載體蛋白調(diào)節(jié)，分別為Na＋－葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUTs）[9]。在 SGLT家族中，與腎臟中葡萄糖重吸收有關(guān)的為低容量的SGLT1和高容量的SGLT2。SGLT1可在腎臟以外的器官中表達，腸道中表達最高，可介導(dǎo)葡萄糖和半乳糖的吸收；SGLT2只在腎臟中表達，且僅對葡萄糖有重吸收作用[10－11]。達格列凈可通過抑制SGLT2，減少葡萄糖的重吸收而降糖。而且，達格列凈對SGLT2的抑制親和力高于其對SGLT1的親和力，兩者相差近1 200倍，這種高度的選擇性賦予了其異性的降糖效果[12]。

達格列凈的降糖效果與腎小球濾過的葡萄糖量有關(guān)，若腎小球濾過率（GFR）降低，則達格列凈的效果也會降低。腎功能障礙是T2DM患者常見的并發(fā)癥，33.5%的中后期患者存在腎功能損害的狀況。這也給達格列凈的使用帶來了一定限制，良好的降糖效果必須要以正常的或輕度損傷的腎功能為前提。因此在達格列凈使用前或使用過程中，腎功能狀況的監(jiān)測十分必要[13]。

2.2 降糖作用臨床研究

Kaku等[14]針對279例口服控制不佳的T2DM患者進行了一項為期12周的隨機、雙盲和對照試驗，將所有患者隨機分成5組，每天分別服用達格列凈（1，2.5，5，10 mg）和安慰劑，服用12周；糖化血紅蛋白(HbA1C)作為主要終點指標，空腹血糖（FPG）和HbA1C患者達標率（HbA1C≤7%）作為第2指標。結(jié)果表明，達格列凈組患者的 HbA1C值減少0.11% ～0.44%，而安慰劑組則增加了 0.37% ；達格列凈組 FPG值降低了 15.61～31.94 mg/dL，而安慰劑組則增加了11.17 mg/dL。由此可見，達格列凈的單藥治療效果很好。

Bailey等[15]針對546例口服治療不佳T2DM成年患者進行了一項多中心、雙盲、平行和安慰劑對照試驗，試驗期間所有患者每天仍在服用二甲雙胍（≥1 500 mg），將患者隨機分成3個達格列凈組和1個安慰劑組（n＝137），達格列凈組分為每天服用2.5 mg（n＝137）、5 mg（n＝137）和 10 mg（n＝135），HbA1C作為終點指標，為期 24周。結(jié)果達格列凈組的 HbA1C值降低了 0.67～0.84%，安慰劑組降低了0.30%，組間比較有顯著性差異。研究證明，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的療效是不錯的。

Wilding等[16]針對808例口服控制不佳的T2DM患者進行了一項多中心、對照、隨機的為期24周試驗。808例患者被隨機等分成4組，患者試驗期間每天至少注射30 U胰島素，其中3組為達格列凈組，分別每天服用 2.5，5，10 mg達格列凈，對照組每天服用安慰劑，堅持服用48周。以24周內(nèi)的HbA1C值作為終點指標，體重減少量、胰島素劑量和FPG水平作為輔助終點指標。結(jié)果表明，服藥24周后，達格列凈組的HbA1C減少了0.79% ～0.96%，對照組僅減少了0.39%；達格列凈組胰島素每日注射量減少了0.63～1.95 U，而對照組則增加了 5.65 U；達格列凈組的體重平均減少了 0.92 ～1.61 kg，而對照組則增加了 0.43 kg。可見，達格列凈與胰島素的聯(lián)用為T2DM患者提供了更多的選擇。

3 降血壓作用

降低血壓作用是SGLT2抑制劑類藥物的一個共同特點。一項包含21組安慰劑對比試驗的薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑能引起收縮壓平均下降3.77 mmHg[17]。Forxiga[18]對預(yù)先指定的12組安慰劑對照研究進行匯總分析，結(jié)果顯示，達格列凈能引起收縮壓下降4.4 mgHg，舒張壓下降 2.1 mmHg。達格列凈引起血壓下降的機制目前還未研究清楚，但推測與滲透利尿作用有關(guān)[19]。

安居更要樂業(yè)。但作為流動性極強的施工企業(yè)，五建的員工常年外出，承受著巨大的生活和工作壓力，已成為安居樂業(yè)的最大障礙。

4 減輕體重作用

臨床試驗研究表明，SGLT2抑制劑對T2DM患者有減輕體重的作用，3個月大概能引起2～3 kg的體重下降[17]。葡萄糖的排泄增加，或由于滲透性利尿而導(dǎo)致的體液丟失都可能是體重下降的重要原因[19]。為了對探討達格列凈引起體重下降的詳細機制，Bolinder等[20]對182例用二甲雙胍治療效果不明顯且體重超標的T2DM患者進行為期24周的隨機雙盲臨床試驗。結(jié)果顯示，24周后，與安慰劑組相比，達格列凈組患者體重平均下降2.08 kg，這主要通過降低患者內(nèi)臟和皮下脂肪的堆積，減輕脂肪重。

Nauck等[21]對比了達格列凈和格列吡嗪對口服二甲雙胍類藥物不佳的T2DM患者的療效，進行為期57周的多中心、雙盲、隨機試驗，HbA1C為終點指標。結(jié)果達格列凈組（406例）和格列吡嗪組（408例）的HbA1C減少值無明顯差異；但達格列凈組的體重平均減少了3.2 kg，且超過33.33%的患者體重減少≥5%，而格列吡嗪組的體重平均減少了1.2 kg，兩組間存在顯著性差異。

5 安全性

達格列凈的長期安全性數(shù)據(jù)還不多，常見不良反應(yīng)主要有泌尿系統(tǒng)感染、夜尿、電解質(zhì)紊亂等。達格列凈可增加葡萄糖排泄，導(dǎo)致尿路環(huán)境的改變，從而引起微生物滋生致泌尿系統(tǒng)感染[22]。一項試驗研究表明，達格列凈組女性患者外陰感染和男性患者龜頭炎的發(fā)生率增加了8%～10%，而對照組只增加了3%～5%。由于尿液的增加，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境組分的變化，可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的現(xiàn)象[15，21，23]。一項為期 12周的研究表明，達格列凈組的血鎂輕微增加、血尿酸減少 1 mg/dL，血液中的鈉、鈣、磷和鉀變化不大。達格列凈組血液中的尿素氮和紅細胞壓積輕微增加，但血肌酐水平無變化，尿素氮與肌酐的比值變化與達格列凈的劑量無關(guān)[24]。

達格列凈有降血壓的作用，但是臨床試驗過程中未發(fā)現(xiàn)低血壓現(xiàn)象。由于達格列凈特異性的降糖機制，臨床試驗中也沒有出現(xiàn)嚴重的低血糖現(xiàn)象[13]。一項隨機、可控和對照的臨床試驗表明，達格列凈組的低血糖事件發(fā)生率比對照組只增加了1%，且與達格列凈的劑量無關(guān)，可能是由于達格列凈與胰島素的共效應(yīng)引起的。即便如此，當達格列凈與其他降糖藥物聯(lián)用時，要隨時注意低血糖的風險。到目前為止，尚無確切的證據(jù)表明，達格列凈與腎功能的惡化和一些癌癥（如乳腺癌、膀胱癌等）有關(guān)[13]。

6 展望

達格列凈作為一種新型的口服降血糖藥物，作用機制獨特，為SGLT2蛋白特異性抑制劑。其降糖作用無需依賴胰島素，只與血糖水平和GFR的高低有關(guān)，且還具有降血壓和減輕體重的作用。大量的臨床試驗中，均未觀察到其嚴重低血糖反應(yīng)的發(fā)生，使其成為治療72DM尤其是那些二甲雙胍治療效果不佳患者的新希望。雖然達格列凈存在引發(fā)尿路感染、生殖器感染等不良反應(yīng)等[17]不足，但這并不妨礙其在糖尿病中的應(yīng)用。這也為其他SGLT2抑制劑藥物的開發(fā)提供了一定方向，具有廣闊的前景。

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