右美托咪定在圍術期鎮痛作用的研究進展

冷亞書,李龍云,胡宇博

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033)

右美托咪定(DEX)是一種新型的a2-腎上腺素受體激動劑，其受體選擇性為(a2∶a1)為1600∶1。相對于可樂定(受體選擇性220∶1)，DEX是一種高效、高選擇性a2受體激動劑。a2受體廣泛分布在中樞及外周神經系統和肝、胰、腎等多個器官，因此，右美托咪定具有抑制交感神經、鎮靜、鎮痛、催眠、遺忘和麻醉作用，不良反應少且輕。DEX于20世紀80年代開發，在1999年被美國FDA批準用于重癥監護室(ICU)的短時間鎮靜和鎮痛，2008年FDA批準用于非插管患者在手術和其他操作前和術中的鎮靜，2009年FDA批準可用于全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜。近年來隨著右美托咪定在圍術期的廣泛使用和藥物研究的不斷深入，其在圍術期鎮痛作用也越來越受到重視。本文就右美托咪定在圍術期鎮痛作用做一簡要綜述。

1 右美托咪定的鎮痛機制

1.1 外周神經的作用

DEX可以通過抑制外周神經C纖維和Aa纖維從而發揮鎮痛作用[1]。Brummett等[2]認為DEX對外周神經的作用可能與阻滯動作超極化激活的陽離子電流(Ih)有關。國外多個基礎科學的研究已證實DEX對周圍神經的作用，是通過外周神經a2腎上腺素受體，而不是全身鎮痛和其他a2腎上腺素受體的作用[3，4]。

1.2 脊髓水平的作用

DEX通過激動脊髓突觸前膜和后膜上的a2受體，使細胞產生超極化，從而使傳遞的疼痛信號受抑制[5]。Dawson等人[6]通過鞘內注射DEX證明其與笑氣產生協同鎮痛作用是在脊髓水平的受體介導。

1.3 脊髓上水平的作用

藍斑核是中樞神經系統a2腎上腺素受體的密集部位，是合成去甲腎上腺素的主要部位；同時，也是下行去甲腎上腺素能通路的起源，與機體應激、認知等功能密切相關。DEX通過抑制藍斑核以及投射到脊髓的下行a2腎上腺素受體，不僅可以發揮鎮靜作用，還可以抑制P物質和其他傷害性肽類的釋放，從而抑制脊髓背角傷害性刺激的傳遞，進而終止疼痛的信號轉導[7，8]。Shirasaka等人[9]研究發現DEX的中樞性鎮痛作用可能與激活大鼠下丘腦室旁核神經元的G蛋白耦合內向K 離子電流有關。

1.4 基因水平

也有學者[10]研究發現DEX的鎮痛作用在基因水平上可能與絲氨酸/蘇氨酸激酶—蛋白激酶 B(PKB/Akt)有關。

2 右美托咪定作為圍術期鎮痛藥物的應用

2.1 DEX用于全身麻醉鎮痛

2.1.1 DEX用于全身麻醉超前鎮痛

Kissin[11]認為，DEX超前鎮痛通過阻斷從損傷組織至脊髓的向心束，可以阻止或抑制手術應激，從而保護中樞神經免受手術傷害性刺激的影響。Gu等[12]在切口痛大鼠模型中，麻醉前10分鐘分別給予12.5 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg的DEX進行預處理，結果發現：瑞芬太尼在術后48 h后出現熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏，12.5 μg/kg劑量的 DEX預處理僅能防止術后48 h瑞芬太尼誘發的機械性疼痛，而25 μg/kg、50 μg/kg劑量的DEX劑量預處理能防止術后48 h的瑞芬太尼誘發的熱痛過敏和術后24 h的機械性疼痛。實驗證實DEX可防止瑞芬太尼劑量和時間依賴型的痛覺過敏。Schmidt等[13]發現術前給予兒童1.0 μg/kg可明顯減少術后嗎啡的消耗量，并降低了嗎啡引起的術后惡心、呼吸抑制等副作用。劉誠等[14]在小兒腺樣體手術麻醉中將1 μg/kg和0.5 μg/kg右美托咪定術前滴鼻，可有效安全有效地應用于嬰幼兒進行七氟烷誘導麻醉，而且減少術后躁動及鎮痛要求，減少患兒對手術的恐懼心理，平穩度過整個圍術期的各種刺激，其劑量選擇1 μg/kg優于0.5 μg/kg。郭迎霞等[15]研究發現在婦科腹腔鏡麻醉前25-45分鐘進行1 μg/kg的DEX進行滴鼻預處理可有效防止或者減輕誘導期丙泊酚注痛。趙以松等人[16]研究發現使用DEX進行超前鎮痛的患者在術后采用芬太尼的使用劑量以及自控鎮痛泵按壓次數均明顯減少，說明采用右美托咪定超前鎮痛處理有良好術中鎮靜作用，能增強芬太尼鎮痛效果，且不會引起麻醉蘇醒期延長以及不良反應增加，具有較好的安全性。

2.1.2 DEX用于全身麻醉維持期鎮痛

Dawson等人[6]在大鼠模型中研究發現腹膜內或鞘內注射DEX可增強笑氣的鎮痛作用。Kanda等[17]發現心血管手術前按6 μg/(kg*h)的負荷量泵注10 min后，術中以0.7 μg/(kg*h)速度持續泵注可明顯減少術中丙泊酚和芬太尼的用量。Gregoire Blaudszun等[18]在一項薈萃分析中發現：術中應用DEX可顯著降低術后嗎啡用量，并且顯著降低了術后疼痛強度，并且顯著降低術后惡心嘔吐發生率，且不增加蘇醒時間，不良反應少且輕。Fragen等[19]研究表明老年患者擇期手術中，以靶濃度0.6 μg/L注射DEX可減少術中七氟醚MAC值達17%。

2.2 DEX用于椎管內麻醉鎮痛

Niu等[20]在一項關于脊柱麻醉中靜脈和鞘內注射DEX影響的Meta分析中發現：靜脈注射和鞘內注射DEX可顯著延長椎管內麻醉的感覺和運動阻滯的持續時間和術后第一次開始應用鎮痛藥物的時間。該研究同時指出：雖然DEX在椎管內應用時并不引起低血壓，而且引起的心動過緩可以用阿托品糾正，但是DEX的鞘內應用缺乏廣泛研究，其對神經系統的遲發性毒性反應缺乏相關數據。因此不建議鞘內注射右美托咪啶。Akin等人[21]研究發現椎管內麻醉術中靜脈注射DEX可減少硬膜外鎮痛藥物的用量。

3 DEX在術后鎮痛中的應用

3.1 DEX經靜脈連續輸注術后自控鎮痛(PCIA)的應用

Lin等[22]在術后鎮痛泵中加入1 mg/ml嗎啡和5 μg/mlDEX用于術后鎮痛。結果顯示DEX合用嗎啡較單用嗎啡產生鎮痛作用顯著增強，同時減少嗎啡的用量，并可減弱嗎啡引起的惡心嘔吐的不良反應，且未導致額外的鎮靜和不良血流動力學的變化。Sadhasivam等[23]在一項針對脊柱側凸兒童接受脊柱外科手自控鎮痛研究中指出：術后24 h嗎啡PCA泵中合用DEX可顯著降低嗎啡的用量。Ramsay等[24]研究證實DEX可增強阿片類藥物在開胸手術后鎮痛作用，減少鎮痛藥的用量，此作用時間可能維持術后48 h以上。

3.2 DEX經硬膜外連續輸注術后自控鎮痛(PCEA)的應用

彭粵等[25]研究發現使用1 μg/kg的DEX聯合1%羅派卡因用于混合痔外剝內扎術后硬膜外自控鎮痛，鎮痛效果好，安全且不良反應少。林森等[26]研究發現DEX1 μg/kg復合 1%羅哌卡因用于混合痔術后硬膜外自控鎮痛效果確切，安全，值得臨床應用。

3.3 DEX經局部連續輸注術后自控鎮痛的應用

Bengisun等[27]對48例接受全麻下肩關節鏡手術，給予肌間溝臂叢神經阻滯用于術后鎮痛，在術后四小時經肌間溝導管連接PCA泵，給予100 mg左旋布比卡因(0.5%)、50 μg腎上腺素和10 μg右美托咪定的混合液20 ml，程序設置為5 ml/h，追加量為2 ml，鎖定時間為15分鐘。結果顯示：在術后24 h內，DEX增強了布比卡因的鎮痛作用，并且提高了患者的滿意度，且沒有發生任何血流動力學變化。

3.4 DEX在關節腔內注射用于術后鎮痛的應用

R. R. Al-Metwalli等[28]將60例行膝關節內鏡手術的患者隨機分為三組，對照組靜脈內和關節腔內分別注射20 ml生理鹽水，關節內組靜脈輸注20 ml生理鹽水，關節內輸注20 ml含1 μg/kg的DEX，靜脈組靜脈輸注20 ml含1 μg/kg的DEX，關節腔內輸注20 ml生理鹽水。結果顯示：腔內輸注DEX提高了膝關節鏡術后的鎮痛強度，延長了術后第一次有鎮痛需求的時間，減少了術后鎮痛藥物的應用。

4 DEX在外周神經阻滯中的應用

Brummett等人[29]將較高劑量的DEX復合布比卡因用于大鼠坐骨神經阻滯的研究中，發現單獨應用并不引起明顯的運動或感覺神經阻滯，而兩種藥物聯合應用明顯延長感覺和運動阻滯的持續時間，并且在24 h之內較對照組出現較少的神經炎癥。Fritsch等[30]對62例行擇期肩部手術的患者在超聲引導下行臂叢神經肌間溝神經阻滯，給藥方式為單獨給予12 ml 0.5%羅哌卡因或者給予0.5%羅哌卡因加150 μg DEX。結果顯示：羅哌卡因復合DEX應用于擇期肩部手術時的肌間溝臂叢神經阻滯，加快感覺和運動阻滯起效時間，可以延長阻滯時間和改善術后疼痛。Esmaoglu A等[31]對60例擇期前臂或手部手術患者行臂叢神經腋路阻滯，給藥劑量為： 0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+生理鹽水組1 ml(n=30)，或者0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+右美托咪定1 ml。研究結果發現，DEX加入左旋布比卡因，縮短了感覺和運動阻滯起效時間、阻滯持續時間延長。Obayah等[32]對30例接受腭裂修補術的兒童進行雙側腭大神經阻滯，給藥劑量為：每側給予0.25%布比卡因0.5 ml或者0.25%布比卡因復合1 μg/kg的DEX，結果顯示1 μg/kg的DEX顯著延長鎮痛持續時間，比例接近50%。

5 右美托咪定用于圍術期鎮痛的前景

綜上所述，DEX可以通過多種機制發揮在圍術期鎮痛作用，已經廣泛應用于各個年齡段的人群，不僅貫穿圍術期的整個過程(術前，術中和術后)，而且可以通過靜脈、局部、滴鼻、椎管內、鞘內等多種途徑進行給藥。但DEX在椎管內、鞘內等給藥途徑的安全性尚待進一步研究，而且相關的機制并未完全明確，因此該途徑給藥需慎重。相信隨著DEX在圍術期鎮痛方面的不斷應用和深入研究，DEX將成為麻醉醫師圍術期疼痛管理的利器。

參考文獻：

[1]Kuraishi Y，Hirota N，Sato Y，et al．Noradrenergic inhibition of the release of substance P from the primary afferents in the rabbit spinal dorsal horn[J].Brain Res, 1985,359(1-2):177.

[2]Brummett CM,Hong EK,Janda AM，et al．Perineural Dexmedetomidine added to ropivacaine for sciatic nerve block in rats prolongs the duration of analgesia by blocking the hyperpolarization-activated cation current[J]. Anesthesiology,2011,115(4):836.

[3]Brummett CM,Amodeo FS,Janda AM,et al．Perineural dexmedetomidine provides an increased duration of analgesia to a thermal stimulus when compared with a systemic control in a rat sciatic nerve block[J]. Reg Anesth Pain Med,2010,35:427.

[4]Kosugi T, Mizuta K, Fujita T, et al．High concentrations of dexmedetomidine inhibit compound action potentials in frog sciatic nerves without alpha(2) adrenoceptor activation[J].Br J Pharmacol,2010,160:1662.

[5]Poree LR，Guo TZ，Kingery WS，et al. The analgesic potency of dexmedetomidine is enhanced after nerve injury：a possible role for peripheral alpha2-adrenoceptors[J]. Anesth Analg，1998,87(4)：941.

[6]Dawson C,Ma D,Chow A,et al．Dexmedetomidine enhances analgesic action of nitrous oxide:mechanisms of action[J].Anesthesiology,2004,100(4):894.

[7]Correa-Sales C, Rabin BC, Maze M. A hypnotic response to dexmedetomidine, an alpha 2 agonist, is mediated in the locus coeruleus in rats[J].Anesthesiology,1992,76:948.

[8]Nelson LE,Lu J,Guo T,et al.The alpha2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exert its sedative effects[J].Anesthesiology,2003,98:428.

[9] hirasaka T, Kannan H, Takasaki M. Activation of a G protein-coupled inwardly rectifying K+current and suppression of Ihcontribute to dexmedetomidine-induced inhibition of rat hypothalamic paraventricular nucleus neurons[J]. Anesthesiology,2007,107:605.

[10]Li SS, Zhang WS,Yang JL,et al．Involvement of Protein Kinase B/Akt in analgesic effect of dexmedetomidine on neuropathic pain[J].CNS Neurosci Ther,2013,19:364.

[11] Kissin I.Preemptive analgesia at the crossroad[J].Anesth Analg,2005,100(3):754.

[12]Gu X,Cui S,Ma Z.Preanesthetic administration of dexmedetomidine alleviate remifentanil-induced hyperalgesia in rats model of incision pain:14AP7-7[J]. European Journal of Anaesthesiology,2010,27(47) Supplement 1:210.

[13] Schmidt Ap,Valinetti EA,Bandeira D,et al.Effects of preanesthetic administration of midazolam, clonidine, or dexmedetomidine on postoperative pain and anxiety in children[J]. Paediatr Anaesth, 2007,17(7):667.

[14]劉 誠，陳 慧，周慧珍,等.不同劑量右美托咪啶術前滴鼻在小兒麻醉中的應用[J]．全科醫學臨床與教育，2013,11(5):557.

[15]郭迎霞，陳金仙，張良清．術前鼻內滴注右美托咪定對預防異丙酚注射痛的臨床觀察[J]．廣東醫學院學報，2013,31(5)：185．

[16]趙以松，孟祥奇，喻翔卿,等．右美托咪定超前鎮痛在下肢骨折手術患者的應用[J]．江蘇醫藥，2013，40(2)：167．

[17]Kanda H，Kunisawa T，Kurosawa A，et al. Effect of dexmedetomidine on anesthetic requirements in cardiovascular surgery[J]. Masui,2009,58(12):1496.

[18]Blaudszun G,Lysakowski C,Elia N,et al.Effect of perioperative systemic α2 agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Anesthesiology,2012,116:1312.

[19]Fragen RJ，Fitzgerald PC. Effect of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration (mac) of sevoflurance in adults age 55to 70 years[J]. J Clin Anesth,1999,11(6):466.

[20]Niu XY,Ding XB,Guo T, et al.Effects of intravenous and intrathecal dexmedetomidine in spinal anesthesia: a meta-analysis[J].CNS Neuroscience & Therapeutics,2013,19:897.

[21]Akin S，Aribogan A，Arslan G. Dexmedetomidine as an adjunct to epidural anglgesia after abdominal surgery in elderly intensive car patients: A prospective, double-blind, clinical trial[J]. Curr Ther Res Clin Exp,2008(2),69:16.

[22]Lin TF,Yeh YC,Lin FS, et al. Effect of combining dexmedetomidine and morphine for intravenous patient-controlled analgesia[J].British Journal of Anaesthesia,2009,102 (1): 117.

[23]Sadhasivam S, Boat A,Mahmoud M.Comparison of patient-controlled analgesia with and without dexmedetomidine following spine surgery in children [J]. Journal of Clinical Anesthesia,2009,21:493.

[24]Ramsay MA,Newman KB,Leeper B,et al.Dexmedetomidine infusion for analgesia up to 48 hours after lung surgery performed by lateral thoracotomy[J]. Proc (Bayl Univ Med Cent),2014,27(1):3.

[25]彭 粵，任從才，林 茴,等. 右美托咪定在硬膜外自控鎮痛中的應用[J]. 中國醫藥導刊,2014,16(1):86.

[26]林 森，楊秉祥，王漢兵等. 右美托咪定在硬膜外自控鎮痛中的應用[J]. 廣東醫學，2012,33(4)：537.

[27] Bengisun ZK,Ekmek?i P,Akan B, et al. The effect of adding dexmedetomidine to levobupivacaine for interscalene block for postoperative pain management after arthroscopic shoulder surgery[J]. Clin J Pain,2013.

[28]Al-Metwalli RR, Mowafi HA, Ismail SA,et al. Effect of intra-articular dexmedetomidine on postoperative analgesia after arthroscopic knee surgery[J]. British Journal of Anaesthesia,2008,101(3):395.

[29]Brummett CM,Norat MA, Palmisano JM,et al. Perineural administration of dexmedetomidine in combination with bupivacaine enhances sensory and motor blockade in sciatic nerve block without inducing neurotoxicity in rat[J]. Anesthesiology,2008,109(3):502.

[30]Fritsch G,Danninger T, Allerberger K,et al. Dexmedetomidine added to ropivacaine extends the duration of interscalene brachialplexus blocks for elective shoulder surgery when compared with ropivacaine alone[J]. Regional Anesthesia and Pain Medicine,2014,39(1):37.

[31]Esmaoglu A,Yegenoglu F,Akin A,et al．Dexmedetomidine added to levobupivacaine prolongs axillary brachial plexus block[J].Anesth Analg,2010,111(6):1548.

[32]Obayah GM1,Refaie A, Aboushanab O,et al. Addition of dexmedetomidine to bupivacaine for greater palatine nerve block prolongs postoperative analgesia after cleft palate repair[J]. Eur J Anaesthesiol,2010,27(3):280.