正電子發射計算機斷層顯像在腦梗死治療中的應用進展

李禾禾，謝榮

隨著人口老齡化，腦梗死的發病率有逐年增高的趨勢[1]。腦梗死具有發病率高、病死率高、致殘率高、復發率高、一級并發癥多的特點，是導致人類死亡的三大疾病之一。腦梗死的治療(包括早期溶栓、康復干預)是有機整體，與其疾病的病理生理變化及演變密切相關。正電子發射計算機斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)是核醫學領域的先進技術，能靈敏、真實地顯示局部病變和腦梗死后腦部皮質的受累程度，對探索腦梗死動態進展、早期診斷、藥物乃至康復治療提供科學依據。

1 腦梗死治療的個體化

腦缺血的病因、病變部位、側支循環狀態以及有無再灌注等對于每個患者來說存在很大的個體差異。半暗帶內的神經細胞缺血性損傷的程度，在空間和時間上也處于不同的狀態。半暗帶在時間和空間上都是一個動態的概念。半暗帶內的腦組織雖然存在功能障礙，但形態學結構完整，處于可逆性損傷狀態，血管再通可以阻止其發展為梗死灶；即使缺乏局部再灌注，也存在被神經保護藥等挽救的可能性。因此，半暗帶在急性缺血性腦卒中治療上具有重要意義[2]。半暗帶的生物化學現象非常復雜，掌握半暗帶的動態非常困難[3]。除上述比較明確的特點外，動物實驗表明，盡管半暗帶區域局部腦血流量(rCBF)降低，但ATP仍然可以保持[4]。Alawneh等[5]和Yuan等[6]發現那些仍然存活組織的血流供應與能量代謝需求是不相適應的。按照Ovbiagele等的觀點，缺血性腦卒中發病后，要使某種療法能夠減輕腦損傷的程度，促進功能恢復，并改善長期預后，必須在一個限定的時間內進行，并將這時間界限稱為治療時間窗(TTW)[7]。每個急性期腦梗死患者半暗帶的不同狀態，成為研究TTW的差異性和個體化特征的關鍵和核心。

不同的腦組織和腦細胞對缺血的耐受性不同，不同的腦梗死患者受損的腦組織和神經細胞的部位、類型和程度也不同，這是研究TTW差異性及個體化特征的基礎。神經細胞比神經膠質細胞對缺氧更敏感，不同部位的神經細胞對缺氧具有選擇易損性[8-9]。紋狀體的一氧化氮合酶陽性神經細胞對腦缺血耐受性很強[10]。神經細胞對缺血的敏感性與其壞死時的成熟時間無關[7]。人類大腦皮質3、5、6層錐體細胞，在心跳停止5 h后開始出現壞死，而海馬CA1區錐體細胞、小腦浦肯野細胞在缺血12 h內尚未見變化，4～5 d后壞死增加[11]。

TTW的個體差異和個體化研究已經受到廣泛重視，PET等影像診斷技術的發展，正在使TTW的個體化成為可能。治療的個體化是趨勢，得到醫患雙方的普遍認同。在目前的醫療環境中，做到治療的個體化有助于患者病情的康復，有利于醫患關系的和諧發展。PET在治療個體化的進程中發揮著越來越顯著的作用。

2 腦梗死治療時機的選擇

腦梗死患者梗死體積的擴大通常是由于病灶周圍氧含量降低、組織代謝減弱造成。許多研究表明，梗死體積的擴大能持續到腦梗死發作后24 h。18F-氟硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO)是PET技術中標記活體缺氧組織的乏氧顯像劑，用于識別梗死灶大小。Markus等選取19例大腦中動脈區域梗死的腦梗死患者，用18F-FMISO PET標記缺氧組織，將這些患者從發病到注射18F-FMISO的時間分為4個時期，分別是<6 h、6～16 h、16～24 h和24～48 h，結果顯示局部缺氧組織的分布與腦梗死發作到PET掃描的時間相關[12]。發病6 h內，梗死中心的18F-FMISO吸收增加(P<0.05)，而6 h后梗死周邊及外帶18F-FMISO顯著增加(P<0.001)，缺血區缺氧組織的空間分布隨時間變化從中心向外周擴展。可見發作后越早予以治療干預效果越好。Markus等對27例腦梗死患者行18F-FMISO PET掃描，將這些患者從發病到注射18F-FMISO掃描的時間分為≤12 h和>12 h，結果顯示腦梗死后的不可逆損傷在時間和空間上是一個動態過程，18F-FMISO吸收增強能延續到臨床起病后48 h[13]。最重要的是，腦梗死后的功能改善狀況與這個過程的阻斷密切相關。這些發現對于腦梗死的治療策略具有重要意義。

3 PET評價溶栓治療對腦梗死患者的療效

王曉濤等的研究共納入18例患者，平均74歲，其中12例為血栓導致，6例原因不明。在發病的5～18 h(平均11 h)進行PET影像檢查。PET成像顯示分為3種形式：第1種形式有7例患者，表現為血流灌注明顯減少和氧代謝消耗超出皮層和皮層下區域；第2種形式有5例患者，表現為血流灌注和氧代謝消耗相對減少；第3種形式有6例患者，表現為血流灌注相對增加或者相關區域沒有變化和氧代謝消耗無變化或者只在相對小范圍內減少。腦卒中初起5～18 h，PET比最初神經功能學評分(Mathew量表和MCA功能量表)更可信，尤其是對于表現為第1、3種形式的患者而言[14]。

第1種形式反映極度不可逆轉的缺血狀態，患者多死亡，其中幸存的3例患者CT結果顯示在小腦幕上半球有大片梗死區，是由于大腦中動脈持續缺血狀態并灌注不良而致；第3種形式反映早期代償血管自發性腦血流灌注，限制血管閉塞區發生再灌注損傷，隨后CT結果顯示，患者僅遺留較小的梗死灶；第2種形式轉歸結果不穩定[15]。根據這樣的研究結果，對于腦卒中后溶栓治療應該在發病6 h之內進行[16]，處于第1種狀態的患者溶栓治療延遲會導致出血和水腫，第3種狀態的患者延遲溶栓治療依然有效，而第2種狀態的患者延遲溶栓治療是否改善病情則根據病情而定。

溶栓作為腦梗死發病6 h以內患者的主要治療手段，有效地評價治療效果對于溶栓技術的成熟有至關重要的作用，PET作為評價溶栓治療的媒介有著很大的優勢，可以精準地發現腦血流灌注及氧代謝的變化。

4 PET評價康復治療對腦梗死患者的療效

早期康復治療可以加速腦梗死患者腦部側支循環的建立，更好地發揮腦的可塑性，改善患者的肢體運動功能，提高生存質量[17]。Wu等用[15O]H2OPET研究腦梗死偏癱后的功能訓練對腦可塑性的影響，選取5名健康志愿者為對照組和10例腦梗死后偏癱患者，并將這10例偏癱患者隨機分為治療組(專業化功能恢復訓練)和對照組(非專業化功能訓練)，所有受試對象都給予每天45 min、每周4 d、持續3周的鍛煉治療。治療前所有患者PET掃描顯示雙側頂葉下皮質(IPC)的局部腦血流量增加，病灶對側較同側強。治療3周后PET顯示，專業訓練組雙側頂葉下皮質(IPC)的腦血流量增強，病灶同側最強；同時發現在對側感覺運動區、對側初級運動區、雙側運動前區皮質和雙側扣帶回腦血流量顯著增強。對照組僅同側頂葉下皮質、頂葉上皮質及同側扣帶回輕度增強，并且與治療前無顯著性差異。5例健康志愿者的2次PET掃描數據均無統計學差異。表明專業康復訓練能引起腦梗死患者腦功能的重組，包括雙側感覺和運動系統的激活[18]。

康復治療對于腦梗死患者的發病后生活質量起著明顯的影響，人們對于生活質量的追求日益顯著，通過PET評價和監測康復治療的療效，能使治療方案更加準確和全面，使患者得到更完善的康復治療，使康復醫療技術得到更好的發展。

5 PET評價完成刺激任務對腦梗死患者的療效

張紅等通過健側手的對指運動作為PET-CT掃描測定葡萄糖代謝狀態的刺激任務，對腦卒中后進行綜合性康復治療(治療組)和自然恢復(對照組)的患者進行不同時期的代謝水平研究來反映腦功能重組的變化[19]。目前對腦卒中后出現的皮質功能重組的研究，對于在皮質圖重組(即皮質結構)與肢體功能恢復的關系，哪側半球的確切腦區在運動功能恢復中起至關重要的作用目前說法不一[20-21]。上述研究得出以下結論。

①腦卒中早期以健側半球代償為主導。PET-CT掃描提示早期健側半球開始活躍，患側則處于相對抑制狀態。與國內外的某些實驗結論相似[20,22-23]。

②運動相關區在皮質功能重組中異常活躍。一般認為，運動相關區包括輔助運動區(SMA)、感覺運動皮質(SMC)、后頂葉皮質(PPC)、運動前區(PMC)等，其功能多與運動的準備有關，包括運動發動、記憶運動程序、調控或修正復雜的運動等。腦損傷后，原有運動程序記憶或執行等受到影響，需要重新組合，最后再通過M1區(第一軀體皮質運動區)來執行。因此在損傷恢復過程中，可能表現為運動相關區域代謝活躍[24]。18F-FDG代謝結果顯示，雙側SMC居于首位、其次為雙側SMA，再次為同側小腦，其他各區域包括雙側M1、同側PPC、PMC亦有不同程度的激活。說明康復訓練多與雙側SMC、雙側SMA以及同側小腦激活為主，均說明腦卒中后皮質圖及運動程序發生重組，符合運動功能恢復的基礎源于運動系統重組的理論[25]。

③功能訓練有利于皮質功能重組。有文獻報道腦卒中后參與運動任務的腦區隨著運動功能的改變而改變[26]。Fugl-Meyer評分、改良Bathel指數、神經功能缺損評分在治療組中的前后變化有明顯差異，且與PET測定差值呈正相關。說明大腦皮質區域激活越廣，以上三者分值越大，顯示功能訓練促進皮質重建，而自然發生的大腦皮質功能重組是有限的。

④腦卒中康復治療后皮質激活區有向患側半球轉移的趨勢。腦卒中后運動功能的恢復究竟是健側半球還是患側半球起關鍵作用，目前說法不一。有報道認為，腦卒中早期健側半球出現的廣泛激活，在功能恢復的慢性過程中逐漸減少，并趨向于患側半球激活。而患側半球損傷周圍腦區也起到功能恢復的作用[27-28]。Nelles等的兩次PET研究結果顯示，腦卒中早期主要是健側半球SMA激活，但隨著時間的推移，SMA的激活轉移至患側半球激活為主的演變過程[29]。有研究結果顯示，治療組第2次PET-CT掃描雙側各功能激活程度較前次均有所增加，但患側增加程度明顯高手健側，如患側SMA、SMC、PPC、小腦的代謝增加顯著，說明經過康復訓練后，皮質的大部分腦區被激活參與功能恢復，以患側次級運動區尤為明顯，而健側半球在功能恢復可能起到中介作用，與前述文獻相符。也有報道認為，采用手指對指運動任務對恢復較好患者的PET研究，發現健手運動時激活對側SMC、同側小腦，而恢復的患手運動時激活區包括雙側SMC、小腦、PPC、PMC等廣泛區域[30-31]。通過以上試驗我們可以明確重復完成刺激任務有利于皮質圖重組(即皮質結構)與肢體功能恢復，PET對于實驗組和對照組的影像學檢查結果進一步解釋了其機制原理，該類型的研究多次進行，可以減少爭議，促進達成共識。

6 PET評價傳統針灸對腦梗死患者的療效

有研究指出，外關穴(TE5)是有針對性的治療穴位之一[32-33]。針刺TE5已被證明對于腦邊緣麻痹、眼功能不良、耳功能不良、偏頭疼、精神障礙具有治療療效。針刺TE5穴位，不僅有助于偏癱患者恢復運動功能，而且有利于改善感覺障礙、腦卒中后抑郁癥、癡呆、失語、睡眠障礙以及聽覺、視覺[34]。假針刺已經被用來作為一種控制某些針刺研究的手段[35]。Huang等的研究用18F-FDG作為示蹤劑，通過PET對各組患者進行檢查，43例患者被隨機分為5組。通過記錄每個患者在不同刺激下不同腦區的葡萄糖代謝率，獲得并疊加至每個患者的標準解剖圖像上[36]。從而得出，與不針刺的對照組相比較，在TE5穴位假針刺及針刺或者假針刺別的穴位的組對于腦功能區沒有任何影響。與此相反，針刺TE5穴位導致BA30(Brodmann's area 30)激活，BA30是邊緣系統的一部分，在針刺缺血性腦卒中患者的TE5穴位時可以特異性地在大腦邊緣系統表現為BA30激活。與不針刺的對照組相比較，針刺TE5穴位、在TE5穴位假針刺及針刺或者假針刺別的穴位的組對于腦功能區均有任何影響。根據臨床經驗，針刺TE5穴位有最強的治療效果，假針刺TE5穴位次之，針刺其他穴位再次之，假針刺其他穴位一般具有最小的影響。試驗證明，假針刺其他穴位產生最輕的療效，導致缺血性腦卒中患者的BA6失活。研究表明針刺TE5具有調節腦功能區葡萄糖代謝的作用。為了幫助缺血性腦卒中患者康復，增加針刺TE5可以增加健側腦半球的葡萄糖代謝，并減少患側的，這意味著針刺TE5對腦功能區具有廣泛調節，而不是集中在特定區域。

7 小結

因此，通過PET檢查，不僅可以較滿意地發現半暗帶，而且可以了解存活組織的生存狀況，對治療對象的選擇及預后的判斷非常有幫助。同時根據治療干預的不同，決定個體的治療時間窗。同時，也為我們進行實驗和臨床研究提供了一個強有力的工具。但由于PET檢測對環境和技術人員要求高，且儀器設備等價格昂貴，目前國內外該項技術在腦梗死中的應用并不如CT和MRI廣泛。PET還可以繼續引起關注，隨著這類技術的推廣和普及，腦梗死的治療有望得到重大突破，腦梗死診斷、治療及康復干預的一體化將會得到進一步推進。

[1]肖波.老年腦梗死的危險因素與預防方法[J].實用老年醫學,2006,20(4):219-221.

[2]Pan J,Zhang J,Huang W,et al.Value of perfusion computed tomography in acute ischemic stroke:diagnosis of infarct core and penumbra[J].JComput Assist Tomogr,2013,37(5):645-649.

[3]Heiss WD.The ischemic penumbra:correlates in imaging and implications for treatment of ischemic stroke.The Johann Jacob Wepfer award 2011[J].Cerebrovasc Dis,2011,32(4):307-320.

[4]Hossmann KA.The two pathophysiologies of focal brain ischemia:implications for translational stroke research[J].JCereb Blood Flow Metab,2012,32(7):1310-1316.

[5]Alawneh JA.Diffusion and perfusion correlates of the18FMISO PET lesion in acute stroke:pilot study[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2013-10-15.[Epub ahead of print].

[6]Yuan H,Frank JE.Spatiotemporal uptake characteristics of[18]F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose in a rat middle cerebral artery occlusion model[J].Stroke,2013,44(8):2292-2299.

[7]Ovbiagele B,Nguyen-Huynh MN.Stroke epidemiology:advancing our understanding of disease mechanism and therapy[J].Neurotherapeutics,2011,8(3):319-329.

[8]Ahn HC.Ischemia-related changes in naive and mutant forms of ubiquitin and neuroprotective effects of ubiquitin in the hippocampus following experimental transient ischemic damage[J].Exp Neurol,2009,220(1):120-132.

[9]Johansson S,Povlsen GK,Edvinsson L.Expressional changes in cerebrovascular receptors after experimental transient forebrain ischemia[J].PLoSOne,2012,7(7):e41852.

[10]Rodella LF.Exposure to aluminium changes the NADPH-diaphorase/NPY pattern in the rat cerebral cortex[J].Arch Histol Cytol,2006,69(1):13-21.

[11]Arai K,Jin G,Navaratna D,et al.Brain angiogenesisin developmental and pathological processes:neurovascular injury and angiogenic recovery after stroke[J].FEBS J,2009,276(17):4644-4652.

[12]Markus R,Reutens DC,Kazui S,et al.Topography and temporal evolution of hypoxic viable tissue identified by18F-fluoromisonidazole positron emission tomography in humans after ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(11):2646-2652.

[13]Markus R,Beutens DC,Kazui S,et al.Hypoxic tissue in ischemic stroke:persistence and clinical consequences of spontaneous survival[J].Brain,2004,127(6):1427-1436.

[14]王曉濤,劉思佳,常淑娟,等.急性缺血性腦卒中轉歸與PET關系的臨床研究[J].中國實用醫藥,2010,5(2):98-99.

[15]Heiss WD,Sobesky J.Comparison of PET and DW/PW-MRI in acute stroke[J].Keio JMed,2008,57(3):125-131.

[16]Heiss WD.David sherman lecture 2012:the role of positron emission tomography for translational research in stroke[J].Stroke,2012,43(9):2520-2525.

[17]郭瑞友,馬小維,毛德軍,等.早期康復對腦卒中患者日常功能和生存質量的長期影響[J].中國康復醫學雜志,2008,23(3):264-266.

[18]Wu CY.Brain reorganization after bilateral arm training and distributed constraint-induced therapy in stroke patients:a preliminary functional magnetic resonance imaging study[J].Chang Gung Med J,2010,33(6):628-638.

[19]張紅,劉然,劉大力,等.利用PET-CT對腦卒中早期康復訓練的腦皮質功能區重組研究[J].中國康復醫學雜志,2009,24(3):208-212.

[20]陳自謙,倪萍,肖慧,等.缺血性腦卒中患者運動功能康復的功能核磁共振成像研究[J].中華物理醫學與康復雜志,2006,28(12):840.

[21]劉罡,吳毅,吳軍發.腦卒中后大腦可塑性的研究進展[J].中國康復醫學雜志,2008,23(1):87-90.

[22]Po C,Kalthoff D,Kim YB,et al.White matter reorganization and functional response after focal cerebral ischemia in the rat[J].PLoSOne,2012,7(9):e45629.

[23]田嘉禾.正電子發射體層成像術-分子影像學的新進展[J].人民軍醫,2004,47(4):229.

[24]Gorgolewski KJ,Storkey AJ,Bastin ME,et al.Adaptive thresholding for reliable topological inference in single subject fMRIanalysis[J].Front Hum Neurosci,2012,6:245.

[25]Van Meer MP.Extent of bilateral neuronal network reorganization and functional recovery in relation to stroke severity[J].J Neurosci,2012,32(13):4495-4507.

[26]Pekna M,Pekny M,Nilsson M.Modulation of neural plasticity as a basis for stroke rehabilitation[J].Stroke,2012,43(10):2819-2828.

[27]Fang Z.Effects of Electroacupuncture at head points on the function of cerebral motor areas in stroke patients:a PET study[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,2012:902413.

[28]Li S,Luo C.Functional magnetic resonance imaging study on dysphagia after unilateral hemispheric stroke:a preliminary study[J].JNeurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(12):1320-1329.

[29]Nelles G.Neural substrates of good and poor recovery after hemiplegic stroke:a serial PET study[J].JNeurol,2011,258(12):2168-2175.

[30]Daly JJ,Ruff RL.Construction of efficacious gait and upper limb functional interventions based on brain plasticity evidence and model-based measures for stroke patients[J].Scientific World Journal,2007,7:2031-2045.

[31]Vafaee MS,Vang K.Oxygen consumption and blood flow coupling in human motor cortex during intense finger tapping:implication for a role of lactate[J].JCereb Blood Flow Metab,2012,32(10):1859-1868.

[32]Kim M,Choi TY,Lee MS,et al.Contra lateral acupuncture versus ipsilateral acupuncture in the rehabilitation of poststroke hemiplegic patients:a systematic review[J].BMCComplement Altern Med,2010,10:41.

[33]Yam W,Wilkinson JM.Is acupuncture an acceptable option in stroke rehabilitation?A survey of stroke patients[J].Complement Ther Med,2010,18(3-4):143-149.

[34]Cheng X,Wang Z,Sun L,et al.[Post-stroke hand dysfunction treated with acupuncture at Zhongzhu(TE 3)and Waiguan(TE 5)].[Article in Chinese][J].Zhongguo Zhen Jiu,2011,31(2):117-120.

[35]Gang SK,Li L,Yi XL,et al.[Review on hospital infection administration of acupuncture manipulation with filiform needles].[Article in Chinese][J].Zhongguo Zhen Jiu,2012,32(1):89-91.

[36]Huang Y,Tang C,Wang S,et al.Acupuncture regulates the glucose metabolism in cerebral functional regions in chronic stageischemic strokepatients-a PET-CTcerebral functional imaging study[J].BMCNeuroscience,2012,13:75.