tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進展

胡江平，耿瑞，李凱軍

·綜述·

tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進展

胡江平，耿瑞，李凱軍

阿爾茨海默病(AD)的主要病理變化之一是神經元內出現以磷酸化tau蛋白為主要成分的神經原纖維纏結。以往研究主要集中在老年斑及Aβ層面，近年來的研究表明，tau蛋白與AD的發生發展有著密切聯系，tau蛋白異常磷酸化已成為目前的研究熱點。本文從蛋白激酶及磷酸酶角度對tau蛋白磷酸化與AD之間的關系進行綜述。

阿爾茨海默病；tau蛋白；磷酸化；神經原纖維纏結；綜述

[本文著錄格式]胡江平，耿瑞，李凱軍.tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2014,20(11): 1031-1034.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是主要發生在老年人的一種以認知功能進行性減退和進行性癡呆為臨床特征的神經退行性疾病，主要臨床表現為進行性高級皮層功能紊亂和智力、認知功能損害。在AD患者腦組織中，tau蛋白促進微管組裝的生物學功能下降，與微管結合能力減弱，導致細胞骨架的破壞、細胞內絲狀物形成，并且在神經元中形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)，進而軸突運輸受阻，導致突觸蛋白功能缺失，產生神經退行性病變。

1 tau蛋白產生的生物學過程

tau蛋白是一種微管相關蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)，主要存在于軸突內，由位于17號染色體長臂(17q)的tau蛋白基因編碼，長度在100 kb以上，有16個外顯子，其中11個編碼tau蛋白[1]。King等的研究顯示，完整的tau蛋白分子包括6種含有3～4個微管結合重復區的變異體，分別由352、381、383、410、412和441個氨基酸殘基組成，分子量為48～67 kDa，是同一基因不同mRNA剪接的產物，主要區別在于C-末端有3或4個微管結合區及N-末端的插入序列數目(0～2個)[2]。

tau蛋白主要定位于神經元軸突內，功能是促進微管的形成和保持微管的穩定性。正常的tau蛋白為一種含磷的蛋白質，主要分布于大腦的額葉、顳葉、海馬及內嗅區，外周神經系統中的含量也較豐富，而小腦中一般分布較少。

現在已發現21個異常過度磷酸化位點，主要位于N-末端(Ser198～Thr217)和C-末端(Ser396～Ser422)至微管結合重復區。目前研究較多的有6個磷酸化位點，分別為Thr181、Ser199/ 202、Ser202/Thr205、Thr231、Ser262/356和Ser396/404。AD患者腦中可出現3種tau蛋白：易溶型非磷酸化tau蛋白(C-Tau)、易溶型磷酸化tau蛋白(P-Tau)和雙股螺旋絲(paired helical filaments,PHFs)聚合tau蛋白(PHF-Tau)，它們可能代表神經原纖維退化過程的不同階段[3]。研究結果證實，海馬、內嗅區回路的軸突內PHF-Tau的數量決定了癡呆的臨床表現和程度，同時也是AD中發生認知和記憶功能障礙的重要原因[4]。

NFTs是AD的特征性病理學改變，主要組成成分為PHFs，P-Tau是組成PHF/NFTs的唯一必需成分[5]。tau蛋白為正常的生理蛋白，是含量最高的MAP；老年人腦內會有tau蛋白及少量的P-Tau，AD患者腦中tau蛋白總量增多，主要為異常過度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白過度磷酸化后，與微管蛋白的結合能力顯著下降，喪失了促進微管組裝的功能，并且與正常tau蛋白競爭結合微管蛋白，導致微管解聚；而異常過度磷酸化的tau蛋白則聚集形成PHF/NFTs[6]。

在AD患者腦中，過度磷酸化的tau蛋白還存在糖基化等異常修飾，也參與維持PHF/NFTs結構的穩定，但是異常磷酸化才是tau蛋白功能缺陷的直接原因[7]。P-Tau通過血-腦脊液屏障進入血液，使血漿中出現P-Tau。因此臨床上可通過檢測血漿中的P-Tau水平診斷AD。

2 tau蛋白磷酸化與AD的關系

NFTs與腦中海馬神經元的缺失及患者認知能力的下降程度有關，其數量反映AD患者疾病的嚴重程度[8]。神經元內大量NFTs會對細胞軸突運輸功能產生直接干擾，引起毒性效應。此外，對tau蛋白病轉基因(P301S)模型小鼠的研究顯示，NFTs形成之前出現了突觸缺失和神經膠質細胞活性喪失，可能由于tau蛋白異常磷酸化導致的軸突運輸障礙引起[9]。過度磷酸化的tau蛋白不但本身促微管組裝活性降低，而且會消耗正常tau蛋白和其他MAPs，如MAP-1、MAP-2等，微管的結構被進一步破壞[10]，出現神經元功能紊亂和神經退行性變。

tau蛋白被認為是體外微管蛋白聚合的一個有力催化劑。它有很多磷酸化位點，當發生AD時，tau蛋白過度磷酸化，不能把微管蛋白結合在一起，引起軸突不穩定，導致運輸能力降低，并且促進tau蛋白的聚集和隨后NFTs的形成。tau蛋白與微管結合降低了它們的動力學穩定性。它提高微管生長端微管蛋白分子連接的速率，降低微管蛋白分子分離的速率[11]，抑制它們向縮短相轉變。已有多個實驗室在不含內源性tau蛋白的細胞轉染tau基因使其過表達，發現tau蛋白在體內也有相似的功能。在轉染tau基因的SH-SY5Y細胞中，tau蛋白與微管結合，增強微管的穩定性，有時誘導微管成束。成束可能是受tau蛋白影響，是微管穩定性增強的結果[12]。

tau蛋白的異常過度磷酸化與β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)生成之間很可能存在調節機制，使tau蛋白的磷酸化、NFTs形成與Aβ沉積之間互相促進，進而加重AD的臨床癥狀[13]。在β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)與早老素-1(presenilin 1,PS1)的轉基因小鼠中均可觀察到tau蛋白磷酸化增加與Aβ沉積，但未檢測到tau蛋白的異常聚集。這種內源性P-Tau的增加主要分布在Aβ沉積的周邊部位，提示Aβ沉積可能誘導tau蛋白的異常磷酸化[14]。Aβ沉積發生在tau蛋白聚集之前。沉積首先出現在皮層，然后是在海馬；而P-Tau的聚集是由海馬區域向皮層延續，引起神經元突起發生改變，細胞功能抑制，進而導致神經元死亡[15]。

tau蛋白異常過度磷酸化并形成PHF被認為是AD神經元退化的基礎。PHF-Tau在體外可被蛋白磷酸酶去磷酸化的效應提示，AD早期的腦損傷可能是可逆的。有研究表明，在病理條件下，高度磷酸化的tau蛋白與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)相關蛋白(JNK-interacting protein 1,JIP1)相互作用，結合在驅動蛋白復合體上，結果JIP1向軸突的運輸受損，引起JIP1積聚在細胞體內。因此，高度磷酸化的tau蛋白介導了AD時的軸突運輸障礙[7]。

tau蛋白的異常磷酸化成為目前AD研究的熱點。tau蛋白磷酸化程度取決于體內多種特異蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶去磷酸化之間的相互作用。

2.1 蛋白激酶

根據絲氨酰/蘇氨酰蛋白激酶催化的序列是否需要脯氨酸指導，蛋白激酶分為脯氨酸指導的蛋白激酶與非脯氨酸指導的蛋白激酶兩種。在已發現的21個tau蛋白異常磷酸化位點中，有10個脯氨酸指導的蛋白激酶和11個非脯氨酸指導的蛋白激酶位點；其中糖原合成酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)[16]、周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)[17]和絲裂原激活的細胞外信號調節蛋白激酶(mitogen activated extra-cellular signal regulated protein kinase,MAPK/ERK)是最重要的蛋白激酶。

由于CDK5和GSK3是APP和tau蛋白磷酸化的關鍵激酶[18]，對這兩個激酶的調節可能是預防和治療AD的潛在選擇。研究表明，GSK3β和CDK5均參與tau蛋白的過度磷酸化及其與微管的結合[19]。GSK3β和CDK5活性可以互相影響，值得給予更多的關注[20]。大量的研究表明，GSK3β和CDK5在很大程度上可以磷酸化相同位點的tau蛋白[21]，如Ser199、Thr205、Thr212、Thr231、Ser396和Ser404位點。通過抑制這兩個激酶的活性可改善AD的病理變化。更重要的是，抑制CDK5和GSK3β活性可以減少Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，提高AD轉基因小鼠空間學習和記憶能力[22]。

AD患者腦中CDK5活性增強[23]。Noble等在觀察CDK5對tau蛋白聚集和NFTs形成的影響時發現，將過表達p25的轉基因小鼠與過表達人類tau蛋白變異基因的P301L轉基因小鼠雜交，基因共表達的小鼠tau蛋白過度磷酸化；tau蛋白在腦干和皮層明顯聚集，并伴有NFTs數量的增加[24]。因此認為CDK5在tau蛋白異常磷酸化的相關疾病中起著重要作用，針對該激酶的抑制劑可能用于預防和治療神經退行性疾病。

對于銅暴露的APP/PS1/tau三轉基因小鼠，tau蛋白磷酸化的增加與異常CDK5/p25激活密切相關[25]。C-Abl酪氨酸激酶可以被Aβ激活，通過激活CDK5在Tyr15位點的磷酸化促進tau蛋白的磷酸化[26]。轉染CDK5抑制肽(CIP)基因可以抑制tau蛋白異常磷酸化，并保護大鼠皮層神經元免受Aβ1-42引起的細胞凋亡[27]。

GSK3β的活性受絲氨酸和酪氨酸磷酸化調節。酪氨酸Tyr216位點是GSK3β活化的關鍵位點，該位點磷酸化可使GSK3β活性增加[28]；而絲氨酸Ser9位點的磷酸化則下調GSK3β的活性[29]。GSK3β在AD患者腦中含量升高，并主要集中于NFTs；在過度表達GSK3的轉基因鼠腦內，tau蛋白過磷酸化，伴有神經元形態的異常改變[30]。鋰是已知的GSK3β抑制劑，可以抑制存活神經元的tau蛋白磷酸化[31]。在體內過表達GSK3β導致條件性轉基因小鼠產生神經退行性變[32]。在AD轉基因動物模型中證實，吡咯基二硫基甲酸鹽(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)作為一種抗炎、抗氧化藥物，通過激活Akt、減少GSK3β分泌而減輕腦組織的病理變化[33]，改善患者認知功能，這可能與激活細胞內的離子轉運功能有關[34]。

2.2 蛋白磷酸酶

在絲氨酸和蘇氨酸殘基上存在著PHF-Tau的磷酸化位點，提示與磷酸絲氨酰和磷酸蘇氨酰磷酸酶(protein phosphatase, PP)的功能缺陷有關。這兩種磷酸酶在人腦中含量較高，包括4種類型：PP1、PP2A、PP2B和PP2C。其中PP2A活性最強[35]。與對照組相比，AD患者腦中PP2A、PP2B、PP1活性明顯下降；在體外應用PP2A、PP2B、PP1也可使異常磷酸化的tau蛋白在多個位點去磷酸化[36]，并可使PHF松弛，促進tau蛋白正常結構與功能的恢復。人參皂甙Rg1能增加AD大鼠腦片中PP2A表達，促進tau蛋白去磷酸化[37]。體外實驗中，岡田酸(Okadaic acid,OA)可選擇性抑制PP，對PP2A作用最強。Malchiodi-Albedi等用岡田酸處理培養的胚胎大鼠海馬神經元，觀察到突觸數目減少、軸索結構破壞及tau蛋白磷酸化[38]。岡田酸可以抑制PP的活性，也可間接激活其他激酶，如MAPK[39]。生理狀態下，非磷酸化的tau蛋白主要分布在胞體內，而P-Tau主要分布在神經元突起中，而經過岡田酸處理的非磷酸化tau蛋白與P-Tau則趨向分布于胞體內，提示過度磷酸化使tau蛋白向胞體內聚集[40]。體外研究表明，岡田酸可以抑制PP，使tau多個位點異常過度磷酸化[41-42]，產生神經毒性，進而引起AD樣認知缺損及NFTs形成[43]。岡田酸可在體內外引起tau蛋白的高度磷酸化，模擬AD的病理過程。

2.3 其他

在NFTs形成過程中，第二信使Ca2+通過調節鈣結合蛋白和鈣激酶發揮作用。在APP/PS1/tau三轉基因AD鼠動物模型中，也觀察到細胞內Ca2+穩態失常[44]。

有研究表明，異常磷酸化的tau蛋白會干擾線粒體正常功能而產生氧化應激，這說明tau蛋白功能異常的先行事件很可能是氧化應激，或者當tau蛋白功能出現異常時，氧化應激的作用可能會加劇并誘發其他逆行性事件[45]。

3 展望

NFTs作為AD的另一病理改變，其主要成分為過度磷酸化的tau蛋白，而tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、鈣調蛋白酶、GSK3β等的激活，設計針對這些激酶的藥物是治療AD的途徑之一。

在AD的不同階段，tau蛋白都發揮著重要作用。在神經退行變的早期，即可出現tau蛋白異常磷酸化，導致軸突運輸缺陷、突觸缺失和神經炎發生[46]；而晚期病變則表現為NFTs大量形成，正常細胞功能喪失而導致AD的發生。同時，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白質，使神經元功能損傷加劇[47]。

雖然對tau蛋白參與神經退行性病變的具體機理尚未完全闡明，但已經證實，抑制神經元tau蛋白的過度磷酸化可以有效緩解神經退行性病變的發生和發展，改善AD患者的認知功能。將調節tau蛋白磷酸化作為藥物靶點對AD的研究及針對性治療具有重要意義。

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Advance in Relationship between Tau Protein and Alzheimer's Disease(review)

HU Jiang-ping,GENG Rui,LI Kai-jun.Mudanjiang Medical University,Mudanjiang,Heilongjiang 157011,China

Alzheimer's disease is a common neurodegenerative disease.One of the main pathology is neurofibrillary tangles in neurons, in which principal component is the phosphorylation of tau protein.Previous studies focused on senile plaques and Aβ levels.Recent studies indicated that the development of tau protein closely associated with Alzheimer's disease,especially the abnormal phosphorylation.This paper reviewed the relationship between tau protein phosphorylation and Alzheimer's disease based on the perspective of protein kinases and phosphatases.

Alzheime r's disease;tau protein;phosphorylation;neurofibrillary tangles;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.009

R749.1

A

1006-9771(2014)11-1031-04

2013-12-22

2014-02-24)

1.黑龍江省教育廳海外學人項目(No.1153h16)；2.牡丹江醫學院科技項目(No.ZS201329；No.ZS201303)。

牡丹江醫學院，黑龍江牡丹江市157011。作者簡介：胡江平(1979-)，女，江蘇沭陽縣人，博士研究生，主要研究方向：阿爾茨海默病及其發病機制。通訊作者：李凱軍，主要從事阿爾茨海默病及其發病機制的研究。E-mail:li_kaijun@163.com。