運動功能與腦缺血后錐體束重塑的關系①

張嬋娟，溫紅梅

運動功能與腦缺血后錐體束重塑的關系①

張嬋娟，溫紅梅

運動功能障礙是腦梗死后主要的問題之一。皮質梗死部位和梗死體積對運動功能的影響不大，而白質通路，特別是錐體束損傷對運動功能有重要影響。運動功能恢復與梗死灶對側皮質神經通路的重塑密切相關；健側錐體束軸突出芽并生長至對側白質可促進腦缺血后運動功能恢復。運動訓練及其他康復因子可對腦缺血后錐體束神經纖維重塑發揮作用。

腦缺血；錐體束；運動功能；康復；綜述

[本文著錄格式]張嬋娟，溫紅梅.運動功能與腦缺血后錐體束重塑的關系[J].中國康復理論與實踐,2014,20(1):49-52.

1 腦缺血后的錐體束損傷與運動功能障礙

腦白質幾乎占成人腦體積的一半，連接皮質、皮質下結構和相關功能腦區，構成完整的神經網絡。其中錐體束起于大腦皮質錐體細胞，在離開大腦皮質之后，行經內囊后部、大腦腳中部、腦橋基底部至延髓錐體；在其后部大部分纖維進行交叉，稱為皮質脊髓外側束，在脊髓白質外側索下行，可達脊髓末端；部分纖維不交叉，稱為皮質脊髓腹側束，在同側脊髓白質腹側索下行，僅達脊髓頸部和上胸部。錐體束主要傳導、啟動與控制隨意運動，尤其是精細運動的神經沖動，管理軀干和四肢骨骼肌的隨意運動，特別是四肢遠端的精細活動。

腦缺血后，腦白質神經纖維密度下降，髓鞘脫失，出現軸突損傷甚至變性、死亡，星形膠質細胞增生、腫脹、突起瓦解，小膠質細胞激活。錐體束軸突和髓鞘病變影響其信號傳導功能，導致各功能區聯絡中斷，產生神經功能障礙。腦梗死后錐體束損傷有兩種：病灶內直接的軸突破壞和病灶周圍乃至遠隔區域繼發性沃勒變性(近端軸突或細胞體損傷后，遠端軸突及髓鞘層的退行性改變)[1-2]。

腦缺血慢性期皮質梗死體積對運動功能影響并不大，隨著時間的推移，這種影響更加微弱[3]。腦缺血后神經功能的缺失常常是因為軸突聯系的阻斷，而不是細胞的凋亡[4]。大量髓鞘缺失，以及內源性軸突生長抑制因子導致軸突生長受限，均是腦缺血后神經功能缺失持續存在的重要因素。腦梗死急性期及慢性期的運動功能障礙均伴有下行錐體束的沃勒變性，錐體束沃勒變性范圍越大，運動的力量、靈活度、活動范圍越差[2,5]。腦梗死后運動功能障礙與白質通路損傷而非皮質梗死灶關系更加密切：單側大腦梗死后下行錐體束結構完整性越差，梗死灶對側肢體運動越差。皮質下的纖維束結構和功能完整性的破壞是腦卒中后肢體功能障礙的主要原因之一。

2 腦缺血后錐體束重塑與運動功能恢復

正常成年人的白質結構并非一成不變。在學習復雜或新的技能，如彈鋼琴、閱讀后，相應功能區的腦白質結構出現明顯的變化，表現為體積、組織結構、功能連接等增加，可稱之為腦白質重塑[6]。

既往大量研究顯示[7-9]，促進軸突結構重塑的方法有助于神經受損后運動功能的恢復。促紅細胞生成素等藥物干預促進腦梗死后功能恢復，依賴錐體束的結構可塑性[9]；強制性運動訓練可通過抑制內源性抑制因子，促進軸突再生及突觸可塑性，改善腦缺血后受損的運動功能[7]；上肢技巧性運動功能的恢復與健側運動皮質生長至梗死側皮質下運動區域的新生軸突數目密切相關[10]。由此可見，皮質脊髓束的結構完整是運動功能恢復的決定性因素，促進錐體束結構可塑性的治療方案可以提高康復潛能。同樣，通過測量錐體纖維束結構完整性也可預測腦梗死后功能恢復情況[11]。

腦缺血后的錐體軸突反應可表現為以下幾種形式[4]。最簡單的生長方式是從已離斷的軸突延伸；此外，受損軸突可從近端發出側支，或在與離斷通路臨近或伴行神經纖維系統軸突生長。在沒有干預因素的情況下，哺乳動物中樞神經系統的軸突生長很少超過1 mm；當治療性干預介入后，軸突可以形成新的通路。

在腦缺血后，中樞神經系統具有較強的可塑性。單側大腦半球腦梗死后，梗死周圍的皮質結構發生改變，與梗死側皮質下結構的聯系減少；梗死側大腦皮質所對應的鏡像區域，即健側大腦皮質與梗死灶側功能相似區域也發生結構改變：健側大腦皮質下行錐體束發出軸突至梗死側皮質下結構，既可形成新的短距離神經通路，也可發出長軸突至患側紅核以及患側頸髓平面，形成長距離的神經通路[12-15]。

相比患側，健側皮質錐體束結構重塑可能更有促進腦缺血后神經功能恢復的潛能。健側錐體束的結構完整與腦缺血后功能恢復相關，并可能是預測腦卒中慢性期功能恢復水平的重要指標[16]。此外，海馬在腦缺血后同樣具有結構可塑性。腦缺血后相對短的時間內，對側海馬的軸突出芽形成新的通路，以替代腦缺血后退化的軸突。在1個月內，對側海馬發出軸突終末分支，并在局部形成新的突觸，代替已經消亡的突觸。在海馬內，樹突可以接受病灶側皮質和健側海馬的神經沖動[14]。

腦梗死患者自發性功能恢復至少部分歸因于錐體束系統的結構重塑[17]。Brown的研究指出，在大腦皮質梗死后，缺血病灶周圍可出現明顯的樹突棘長度增加[18]。這種自發性軸突再生只存在于小面積梗死灶周圍。錐體束受損后自發性的功能恢復取決于受累部位，錐體束的背側、腹側束受損后自發性功能恢復受限，可產生嚴重而持久的運動功能缺失[19]。腦缺血后常常導致進展性、不可逆的功能缺失，表明成年哺乳動物中樞神經系統受損后再生能力及解剖結構重塑能力非常有限。自發性功能恢復最有可能是由備用神經通路的出芽或者代償產生，這種自發性的功能恢復可被治療性干預進一步加強[20]。

3 康復干預對錐體束重塑和運動功能恢復的影響

3.1 運動訓練

中樞神經系統的突觸聯系在發育中形成，并在活動中被改變，軸突再生也可被運動誘導[4,20]。研究顯示，運動訓練可以促進神經可塑性并提高運動功能[21-22]。運動訓練可以促進缺血損傷后健側皮質自發性產生的少量樹突狀結構進一步增多。在運動學習中，運動皮質可出現新的突觸發生[23]。目前在動物實驗中采用的訓練方式主要有三類，跑步訓練、豐富環境、前肢技巧性運動訓練。這三種運動訓練對于腦缺血后錐體束生長的影響不盡相同。

跑步訓練可以增強腦缺血后突觸可塑性，提高運動學習能力，可能與跑步訓練后健側大腦半球腦源神經營養因子(BDNF)、突觸蛋白Ⅰ水平上升有關[23]。BDNF可影響中樞神經軸突可塑性和出芽[24]，但具體機制尚不明確。有學者認為，BDNF可通過調節海馬區域的突觸蛋白Ⅰ的表達，間接影響海馬的突觸可塑性[25]。此外，跑步訓練可促進脊髓損傷后功能更快恢復，其機制可能是跑步訓練促進了皮質脊髓束的可塑性改變，通過促進軸突出芽或者突觸的可塑性，強化下行通路聯系[26]。Ying的實驗指出，跑步訓練可提高脊髓損傷大鼠頸膨大BDNF、突觸蛋白Ⅰ水平，從而促進頸膨大突觸可塑性及運動功能的恢復[27]。

既往實驗研究顯示，處于豐富環境中的正常成年動物神經元樹突分支、樹突棘及突觸數目較單獨飼養或普通飼養的動物增加，豐富環境可增加缺血后皮質樹突棘突數目，改變棘突形態[28]；并可促進健側皮質發出長軸突到脊髓，提高患側前肢的技巧性運動功能[29]。可能是因為豐富環境強化了學習誘導的結構可塑性，但是具體機制尚不十分明確。豐富環境可產生神經生長因子的內在改變，如神經生長因子(NGF)、腦源性神經生長因子，影響神經可塑性。研究證明，NGF可促進運動功能及認知功能恢復，減輕健存錐體細胞樹突萎縮[30-31]。豐富環境可能是通過促進NGF的表達，影響軸突再生從而促進運動功能及認知功能的提高[31]。

前肢技巧性運動訓練可誘發運動學習相關的樹突和突觸改變。患側前肢的運動訓練可使梗死灶周圍產生新的樹突生長，促進神經可塑性，進而影響運動皮質神經通路功能聯系。集中于損傷前肢的運動訓練除了可促進梗死部位附近區域的結構可塑性，還可直接增加健側運動皮質新生樹枝狀分支數目；而這種樹突的改變可形成新的突觸聯系或者激發潛在通路，并且增多的樹突可能是促進突觸生長的前提[22]。大鼠在學習技巧性取食的后期，皮質中突觸數目增多[32]。患側前肢強制性使用訓練可以促進脊髓灰質跨中線神經纖維的生長，還可以促進突觸的形成[7]；當禁用患側前肢時，錐體束終末端軸突的形態受到影響，運動功能也隨之減退[33]。

3.2 運動訓練結合藥物干預

運動訓練可以增強某些藥物干預的作用[34]。例如，苯異丙胺可促進腦缺血后大鼠軸突再生及運動功能恢復，運動訓練可增強苯異丙胺這一作用。運動訓練結合黃體酮治療較單一治療更能促進腦缺血動物功能的恢復[35]。但是，并非所有藥物干預結合運動訓練都可以提高治療效果，運動訓練和某些藥物干預治療既有聯系又存在著區別[36]。Po在Nogo-A及Nogo-A受體(NgR1)對中樞神經長距離軸突生長影響的實驗中發現，纖維生長與受損前肢的精細技巧性運動功能的恢復相關；抑制Nogo-A或NgR1表達，可出現跨脊髓中線生長的錐體束出芽[37]。運動訓練也可使受損前肢的精細技巧性運動功能的恢復。由此推測，運動訓練至少部分是通過抑制Nogo-A通路及其他神經抑制因子，促進腦缺血后錐體束結構重塑[7]。但既往研究提示，對脊髓損傷大鼠單獨予以Nogo-A拮抗劑干預或運動訓練均可促進運動功能的恢復，但是聯合運用這兩種干預方式并沒有增強療效[36]，可能是因為運動訓練和Nogo-A拮抗劑對于促進脊髓損傷后功能恢復所發揮作用的機制不同，也可能與運動訓練的強度有關。如何綜合運用藥物和運動訓練，更好地促進缺血后錐體束生長，需要更多的實驗研究進一步揭示。

3.3 其他干預方法

對腦梗死模型大鼠予肌酐聯合應用NEP1-40(Nogo受體拮抗劑)或者豐富環境訓練綜合治療，可使從健側出芽至患側皮質脊髓束軸突分支數量顯著增加，同時大鼠技巧性運動功能水平明顯提高[38]。動物實驗中，單克隆抗體IN-1或其他Nogo-A拮抗劑均可以促進腦梗死后神經可塑性或者神經生長至對側的去神經支配區域，并伴功能恢復[39]。腦缺血后，經尾靜脈注射骨髓間充質細胞[40]，經皮質注射神經干細胞[12]、血管內皮生長因子[13]，均可以促進健側皮質發出長軸突至頸髓平面，尤其是支配上肢運動的C4～C6平面[40]。

4 展望

運動訓練可以促進梗死周圍的樹突結構可塑性，也可促進健側運動皮質運動神經元產生新的樹枝狀分支，發出長軸突到達頸髓平面。不同的運動訓練對功能恢復的神經生理機制不盡相同，是否對腦缺血后錐體束結構重塑影響也存在差異？如何制定最佳運動方案以最大程度地促進腦缺血后錐體束結構重塑？這些都需要進一步研究揭示。

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Motor Rehabilitation and Pyramidal Tract Remodeling after Cerebral Infarction(review)

ZHANG Chan-juan,WEN Hong-mei.Department of Rehabilitation Medicine,The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510630,Guangdong,China

Motor dysfunction is one of the leading problems after stroke.The evidence existed that motor performance is largely affected by the location and volume of white matter especially the pyramidal tract,but not the cortex.The remodeling of contralesional primary motor output tract highly correlated with motor improvement.The unaffected pyramidal tract axons regenerate and cross into the affected side after ischemia can promte motor recovery after ischemia.Exercise and other rehabilitation may play a role on remodeling of pyramidal tract subsequent after cerebral infarction.

cerebral ischemia;pyramidal tract;motor;rehabilitation;review

R743.3

A

1006-9771(2014)01-0049-04

2013-06-10

2013-08-29)

國家自然科學基金青年基金(No.81101461)。

中山大學附屬第三醫院康復科，廣東廣州市510630。作者簡介：張嬋娟(1987-)，女，四川遂寧市人，碩士研究生，主要研究方向：運動訓練對腦缺血白質改變的影響。通訊作者：溫紅梅，女，博士，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.01.013