糖尿病對星形膠質細胞功能影響的實驗研究進展①

徐小涵，田國慶

糖尿病對星形膠質細胞功能影響的實驗研究進展①

徐小涵，田國慶

糖尿病可以引起中樞神經系統的功能障礙。星形膠質細胞作為中樞神經系統的重要組成部分，亦受糖尿病的影響而改變，主要表現在星形膠質細胞的體積、細胞間縫隙連接、蛋白表達、糖原貯存等方面。

糖尿病；星形膠質細胞；神經膠質原纖維酸性蛋白；S100b蛋白；綜述

[本文著錄格式] 徐小涵，田國慶.糖尿病對星形膠質細胞功能影響的實驗研究進展[J].中國康復理論與實踐,2014,20(5): 442-445.

糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高為特征的常見代謝類疾病，可以導致大血管、視網膜、腎臟、周圍神經等多種并發癥。近年的研究發現，糖尿病對于中樞神經系統的神經傳導物代謝、腦血流量、血腦屏障、微血管功能等存在一定影響，可以導致中樞神經系統功能障礙，如學習、記憶、理解、推理等能力的下降[1-2]。

星形膠質細胞是維持中樞神經系統神經元存活與正常生理功能必不可少的一類神經膠質細胞，對神經元起支持和營養作用，參與血腦屏障的形成與維護，影響突觸活性，釋放神經遞質和神經活性肽，貯存糖原，參與葡萄糖等多種物質的代謝等。同時，星形膠質細胞由一系列縫隙結合部，連接成網狀結構，對于Ca2+的轉運起重要作用。另外，星形膠質細胞運送突觸間隙神經遞質，如谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等[3]。目前，糖尿病導致中樞神經系統功能障礙的機制尚不明確，而星形膠質細胞作為中樞神經系統的重要組成部分，參與多種物質的代謝。研究糖尿病導致星形膠質細胞的改變，對于研究糖尿病中樞神經系統病變的機制或有裨益。

1 糖尿病對星形膠質細胞的影響

1.1 體積

糖尿病可以引起星形膠質細胞體積變化。Lebed等通過腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導糖尿病大鼠，與對照組相比，病程3 d時，大鼠海馬CA1區的神經膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)陽性的星形膠質細胞體積明顯下降；7 d時，GFAP陽性的星形膠質細胞體積增大，14 d時與對照組相比增大更為明顯；大鼠海馬CA2區的GFAP陽性的星形膠質細胞在3 d時體積減小，7 d時與對照組相似，14 d時與對照組相比體積增大；CA3區GFAP陽性的星形膠質細胞在3 d和7 d時體積均小于對照組，14 d時體積與對照組相比增大[4]。國內研究顯示，應用STZ誘導糖尿病大鼠，與對照組比較，GFAP陽性的星形膠質細胞胞體腫大、突起增粗增多。其中病程1個月組以尾殼核區、海馬區明顯，3個月組各腦區均明顯[5]。由此推測，糖尿病早期星形膠質細胞體積減小；隨著病情進展、病程延長，星形膠質細胞的體積增大。

1.2 縫隙連接

星形膠質細胞間的縫隙連接對于中樞神經系統神經遞質、能量和血液的傳遞具有重要的作用。體外高糖(15～25 mmol/L)培養星形膠質細胞與正常血糖組(5.5 mmol/L)相比，細胞間縫隙連接的生成更加緩慢，存在幾乎不可逆的細胞縫隙連接代謝產物轉運的減退[6]。STZ誘導糖尿病大鼠20～24周后，與對照組比較，細胞間縫隙連接代謝產物轉運減退[6]。可見長期慢性高血糖和STZ誘導的糖尿病可以顯著減少星形膠質細胞縫隙連接代謝產物的轉運。細胞間物質轉運受損緩慢發生，且不易逆轉。糖尿病可能通過影響星形膠質細胞縫隙連接，進而影響中樞神經系統的物質轉運，造成中樞神經系統的功能障礙。

1.3 蛋白表達

1.3.1 GFAP GFAP是由波形蛋白、巢蛋白及其他蛋白構成的一種蛋白質[7]，是星形膠質細胞主要的細胞骨架蛋白。對于轉基因鼠的研究表明，GFAP是星形膠質細胞活化和神經膠質瘢痕形成的標志[7-8]。關于糖尿病所導致中樞神經系統星形膠質細胞GFAP的變化，不同研究者應用不同的研究方法所得的結果不盡相同。

Lebed等通過腹腔注射STZ誘導糖尿病大鼠，與對照組相比，病程3 d時，大鼠海馬CA1區的GFAP表達明顯下降；7 d時，GFAP表達上升，14 d時與對照組相似；大鼠海馬CA2和CA3區GFAP的變化與CA1區相似，只是14 d時CA2和CA3區GFAP表達多于對照組[4]。此實驗表明糖尿病早期(3 d)即對大鼠海馬區星形膠質細胞有影響，病程早期GFAP表達逐漸減少，后期表達增多。

Coleman等通過尾靜脈注射STZ誘導1型糖尿病大鼠，與對照組相比，糖尿病大鼠的海馬和小腦在病程4周時GFAP明顯下降；8周時，大腦皮層、海馬和小腦的GFAP均明顯下降[9]。Dennis等應用靜脈注射STZ誘導糖尿病大鼠，病程8周時，大腦嗅球和嗅神經的GFAP含量降低[10]。Nardin等應用體外高糖(12 mmol/L)原代培養大鼠腦皮層星形膠質細胞，GFAP的含量較正常血糖組(6 mmol/L)明顯降低[11]。

Revsin等[12]及Baydas等[13]發現，腹腔注射STZ誘導糖尿病大鼠病程4周和6周時，海馬區GFAP陽性細胞的數量增多。國內研究表明，應用STZ誘導糖尿病大鼠，與對照組比較，GFAP陽性細胞數增多，其中病程1個月以尾殼核區、海馬區增多明顯，3個月組各腦區表達均明顯增多[5]，提示糖尿病腦損害首先以灰質區受累為主，隨著病情發展逐漸累及白質區。另有研究者通過尾靜脈注射四氧嘧啶誘導糖尿病小鼠，病程1個月時，小鼠海馬區除CA2區外，糖尿病組GFAP陽性細胞在CA1、CA3和CA4區的密度較生理鹽水組明顯增加[14]。

Lechuga-Sancho等發現，STZ誘導的糖尿病大鼠病程1周時，小腦GFAP和增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)含量增加，4周時開始減少，8周時與對照組相比，小腦GFAP和PCNA含量明顯減少，caspases-9、caspases-6、caspases-3、磷酸化p53、抗凋亡蛋白Bcl-2a和Bcl-XL增多，細胞凋亡明顯增多而細胞增殖明顯減少[15]。推測第1周GFAP上升可能與糖尿病導致的小腦損傷所誘導的星形膠質細胞反應性活化有關；而后來的研究表明，長期糖尿病會導致星形膠質細胞數量減少，可能與細胞增殖的減少和細胞凋亡的增多有關。

上述研究結果的不同可能與不同動物品種對糖尿病的反應不同、不同動物血糖波動的范圍不同、糖尿病的嚴重程度不同，或不同的固定技術、使用的抗體不同相關。當然，研究者選取的糖尿病病程時間點、星形膠質細胞的來源區域(如大腦皮層、小腦、海馬)不同對結果的影響可能更大。

盡管STZ是一種針對胰島β細胞的特異性毒素，但也可能會導致其他細胞死亡，因此STZ注射的部位、劑量不同對實驗的影響也較大。然而，STZ半衰期較短，胰島β細胞通常在幾個小時后開始失去活性[16-17]，那些延遲4周才出現的細胞凋亡增加應該不是STZ的直接作用。

應用分離細胞體外培養的方法，剝奪了星形膠質細胞自然環境下與神經元及中樞神經系統其他細胞之間的聯系，可能也是導致結果不同的原因。

通過大范圍實驗動物的觀察發現，星形膠質細胞的活化是一個連續漸變的過程[18]。輕微星形膠質細胞活化是一種可變的GFAP和一些基因表達的上調，以及個別星形膠質細胞體積和突起的增大[19]，沒有星形膠質細胞的增殖；當去除誘因時，活化的星形膠質細胞有恢復正常形態的潛能[18]。在正常中樞神經系統中，有些成熟的星形膠質細胞并不表達可檢測的GFAP，所以當輕微的星形膠質細胞活化導致GFAP表達上調時，容易造成星形膠質細胞數目增多的假象[18,20]。

程度較重的星形膠質細胞活化則表現為GFAP和一些基因表達的顯著上調，以及星形膠質細胞體積和突起明顯增大，伴有星形膠質細胞的增殖，不限于個別星形膠質細胞，而是導致相鄰細胞突起的疊加，這會導致長效的組織結構再機化，在壞死組織的周圍形成神經膠質瘢痕[18]。一些研究發現，活化的星形膠質細胞具有保護中樞神經系統的細胞和組織的作用，例如通過產生谷胱甘肽保護細胞的氧化應激[21-23]，通過下調β-淀粉樣蛋白起神經保護作用[24]，促進血腦屏障修復，限制炎癥細胞和炎性細胞因子的擴散[25-27]。此外，臨床和實驗研究表明，在特殊情況下，星形膠質細胞的活化還能通過細胞因子加重炎癥反應[28-29]，產生具有神經毒性的活性氧[23,30]，釋放興奮性毒素谷氨酸鹽[31]，通過產生血管內皮生長因子影響血腦屏障的功能[32]等。結合研究者對糖尿病導致星形膠質細胞GFAP的變化結果，糖尿病早期星形膠質細胞的活化和糖尿病晚期星形膠質細胞的凋亡可能解釋了眾多糖尿病動物GFAP表達水平的不同。

1.3.2 S100b S100b是一種星形膠質細胞鈣結合蛋白，參與調控細胞骨架與細胞周期[33-34]。細胞培養觀察，細胞外S100b的作用與其濃度有關，當S100b是nmol水平(10～30 ng/ml)時，表現為神經營養作用，刺激神經膠質細胞增生，保護神經元抵御谷氨酸鹽的興奮毒性[35]；當為μmol水平(1 μg/ml)時則促進細胞凋亡[36]。因此，細胞外S100b含量被用作衡量膠質細胞活化和大腦損傷的參數。與糖尿病導致星形膠質細胞GFAP的變化類似，不同研究者對于S100b含量變化的研究也有爭議。

Lebed等應用腹腔注射STZ誘導糖尿病大鼠，與對照組相比，病程為3 d時，大鼠海馬S100b表達增多，7 d、14 d時較3 d時減少，仍然比對照組多[4]。Baydas等應用腹腔內注射STZ誘導糖尿病大鼠，病程6周時，大腦皮層、海馬和小腦S100b表達增多[13]。Zimmer等發現，STZ誘導糖尿病大鼠4～6周時，大腦S100b表達明顯增多[37]。

Hovsepyan等的研究表明，2型糖尿病患者血清中S100b含量下降[38]。體外高糖(12 mmol/L)原代培養大鼠腦皮層星形膠質細胞24 h，較正常血糖(6 mmol/L)組細胞增殖速度降低，S100b含量降低，推測S100b的降低會影響星形膠質細胞的增殖速度[11]。有研究表明，細胞外S100b含量的降低會導致糖尿病大鼠中樞神經元的凋亡[39-40]，同時導致糖尿病患者腦功能紊亂，如認知功能下降、抑郁和腦卒中[41]。

Coleman等[9]及Dennis等[10]研究STZ誘導糖尿病大鼠，病程4周和8周時，大腦星形膠質細胞S100b數量與對照組相比沒有明顯區別。

上述研究所得結果有較大差異。但不可否認，糖尿病不同時期可以導致星形膠質細胞S100b變化，繼而影響中樞神經系統的功能。

1.3.3 載脂蛋白E 星形膠質細胞增生通常與神經變性和衰老相關。載脂蛋白E是主要局限于星形膠質細胞的一類載脂蛋白，參與脂質的轉運和代謝，與阿爾茨海默病大腦淀粉質斑塊中淀粉樣蛋白相關。載脂蛋白E的基因型與1型糖尿病患者的認知功能障礙相關[42]，神經元變性與海馬區星形膠質細胞載脂蛋白E水平升高相關[43]。

STZ誘導的糖尿病大鼠在病程1個月時，載脂蛋白E陽性星形膠質細胞數較對照組明顯增多[12]。可見糖尿病可以增加星形膠質細胞載脂蛋白E的表達，而周圍神經系統和中樞神經系統的損害往往與非神經元細胞表達載脂蛋白E增多有關[44]，所以糖尿病可以通過影響星形膠質細胞載脂蛋白E表達，造成中樞神經系統功能障礙。

1.3.4 內質網相關蛋白 葡萄糖調節蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)是內質網中最常見的伴侶蛋白，與內質網蛋白的折疊、鈣結合、控制內質網應激的傳感器有關。STZ誘導的C57/BL6J大鼠糖尿病病程4周時，可見海馬區星形膠質細胞GRP78表達減少；高糖(12～35 mmol/L)作用于C6細胞系48 h，可見GRP78、GRP94、鈣網織蛋白、鈣聯接蛋白等內質網相關蛋白mRNA表達降低[45]。

1.4 糖原貯存

中樞神經系統的糖原儲存于星形膠質細胞，星形膠質細胞對于大腦葡萄糖穩態的維持起非常重要的作用[46]。大腦的糖原數量雖少，但對于學習、記憶和神經信號傳導過程起著重要作用[47-50]。實驗觀察，糖尿病大鼠小腦糖原水平明顯少于對照組[51]。提示糖尿病影響星形膠質細胞葡萄糖的代謝，減少糖原貯藏，可能更易造成中樞神經系統低血糖，損害中樞神經系統功能。

另外，糖尿病還可以影響星形膠質細胞分泌炎癥性細胞因子，如白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等[52]，產生炎癥反應，進而影響中樞神經系統的功能。

2 小結與展望

綜上所述，糖尿病所導致的星形膠質細胞結構和功能異常，在中樞神經系統功能障礙的發生、發展中具有重要作用。星形膠質細胞的體積變化、細胞間縫隙連接的變化，以及星形膠質細胞表達GFAP、S100b、載脂蛋白E等蛋白的變化、糖原等多種物質的代謝異常等參與其中。

糖尿病導致的中樞神經系統功能障礙的病理生理機制復雜，星形膠質細胞通過復雜的機制維持正常神經元的活性。到目前為止，它們在糖尿病中所起的作用并不十分清楚。星形膠質細胞的改變發生在糖尿病病程的早期，是中樞神經系統功能障礙的表現，亦可能對后續糖尿病導致的中樞神經系統功能障礙起作用。多數研究者觀察到糖尿病導致的星形膠質細胞GFAP表達變化各不相同，星形膠質細胞的活化亦可能產生不同的作用，糖尿病早期星形膠質細胞的活化究竟對中樞神經系統損害起了促進作用還是抑制作用，星形膠質細胞活化是中樞神經系統損害的原因還是結果，這些問題仍需要進一步研究。

以星形膠質細胞為靶點可能為治療糖尿病中樞神經系統功能障礙帶來新的方法。目前相關研究較少，質量也尚待提高。中草藥是我國傳統醫藥寶庫的一個重要組成部分，具有多途徑、多靶點、低毒副作用的優點，對中樞神經系統疾病星形膠質細胞結構和功能障礙的干預研究較多，但對糖尿病時星形膠質細胞結構與功能障礙的干預研究較少。充分利用現代化技術和設備，深入探討中藥對糖尿病星形膠質細胞的作用和作用機制，具有很大的理論和臨床意義。

[1]Brands AM,Kessels RP,de Haan EH,et al.Cerebral dysfunction in type 1 diabetes:effects of insulin,vascular risk factors and blood-glucose levels[J].Eur J Pharmacol,2004,490(1-3):159-168.

[2]Gispen WH,Biessels GJ.Cognitive and synaptic plasticity in diabetes mellitus[J].Trends Neurosci,2000,23(11):542-549.

[3]Anderson CM,Swanson RA.Astrocyte glutamate transport:review of properties,regulation,and physiological functions[J].Glia,2000,32 (1):1-14.

[4]Lebed YV,Orlovsky MA,Nikonenko AG,et al.Early reaction of astroglial cells in rat hippocampus to streptozotocin-induced diabetes[J]. Neurosci Lett,2008,444(2):181-185.

[5]林永忠,孫長凱,吳旻,等.胰島素對糖尿病大鼠認知功能及腦星形膠質細胞GFAP表達的影響[J].大連醫科大學學報,2012,34(4): 324-328.

[6]Gandhi GK,Ball KK,Cruz NF,et al.Hyperglycaemia and diabetes impair gap junctional communication among astrocytes[J].ASN Neuro, 2010,2(2):57-73.

[7]Pekny M,Pekna M.Astrocyte intermediate filaments in CNS pathologies and regeneration[J].J Pathol,2004,204(4):428-437.

[8]Herrmann JE,Imura T,Song B,et al.STAT3 is a critical regulator of astrogliosis and scar formation after spinal cord injury[J].J Neurosci, 2008,28(28):7231-7243.

[9]Coleman E,Judd R,Hoe L,et al.Effects of diabetes mellitus on astrocyte GFAP and glutamate transporters in the CNS[J].Glia,2004,48 (2):166-178.

[10]Dennis JC,Coleman ES,Swyers SE,et al.Changes in mitotic rate and GFAP expression in the primary olfactory axis of streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Neurocytol,2005,34(1-2):3-10.

[11]Nardin P,Tramontina F,Leite MC,et al.S100B content and secretion decrease in astrocytes cultured in high-glucose medium[J].Neurochem Int,2007,50(5):774-782.

[12]Revsin Y,Saravia F,Roig P,et al.Neuronal and astroglial alterations in the hippocampus of a mouse model for type 1 diabetes[J].Brain Res,2005,1038(1):22-31.

[13]Baydas G,Nedzvetskii VS,Tuzcu M,et al.Increase of glial fibrillary acidic protein and S-100B in hippocampus and cortex of diabetic rats: effects of vitamin E[J].Eur J Pharmacol,2003,462(1-3):67-71.

[14]楊力,趙培園,戰雅,等.糖尿病小鼠海馬星形膠質細胞GFAP表達的變化[J].昆明醫學院學報,2010,(6):28-31.

[15]Lechuga-Sancho AM,Arroba I,Frago M,et al.Activation of the intrinsic cell death pathway,increased apoptosis and modulation of astro-cytes in the cerebellum of diabetic rats[J].Neurobiol Dis,2006,23(2): 290-299.

[16]Koulmanda M,Qipo A,Chebrolu S,et al.The effect of low versus high dose of streptozotocin in cynomolgus monkeys(Macaca fascilularis)[J].Am J Transplant,2003,3(3):267-272.

[17]Morimoto S,Mendoza-Rodriguez CA,Hiriart M,et al.Protective effect of testosterone on early apoptotic damage induced by streptozotocin in rat pancreas[J].J Endocrinol,2005,187(2):217-224.

[18]Sofroniew MV.Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation[J].Trends Neurosci,2009,32(12):638-647.

[19]Wilhelmsson U,Bushong EA,Price DL,et al.Redefining the concept of reactive astrocytes as cells that remain within their unique domains upon reaction to injury[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(46): 17513-17518.

[20]Sofroniew MV,Vinters HV.Astrocytes:biology and pathology[J].Acta Neuropathol,2010,119(1):7-35.

[21]Chen Y,Vartiainen NE,Ying W,et al.Astrocytes protect neurons from nitric oxide toxicity by a glutathione-dependent mechanism[J].J Neurochem,2001,77(6):1601-1610.

[22]Shih AY,Johnson DA,Wong G,et al.Coordinate regulation of glutathione biosynthesis and release by Nrf2-expressing glia potently protects neurons from oxidative stress[J].J Neurosci,2003,23(8): 3394-3406.

[23]Swanson RA,Ying W,Kauppinen TM.Astrocyte in fl uences on ischemic neuronal death[J].Curr Mol Med,2004,4(2):193-205.

[24]Koistinaho M,Lin S,Wu X,et al.Apolipoprotein E promotes astrocyte colocalization and degradation of deposited amyloid-beta peptides[J].Nat Med,2004,10(7):719-726.

[25]Drogemuller K,Helmuth U,Brunn A,et al.Astrocyte gp130 expression is critical for the control of Toxoplasma encephalitis[J].J Immunol,2008,181(4):2683-2693.

[26]Li L,Lundkvist A,Andersson D,et al.Protective role of reactive astrocytes in brain ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(3): 468-481.

[27]Myer DJ,Gurkoff GG,Lee SM,et al.Essential protective roles of reactive astrocytes in traumatic brain injury[J].Brain,2006,129(Pt 10): 2761-2772.

[28]Brambilla R,Bracchi-Ricard V,Hu WH,et al.Inhibition of astroglial nuclear factor kappa B reduces inflammation and improves functional recovery after spinal cord injury[J].J Exp Med,2005,202(1):145-156.

[29]Brambilla R,Persaud T,Hu X,et al.Transgenic inhibition of astroglial NF-kappa B improves functional outcome in experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing chronic central nervous system in fl ammation[J].J Immunol,2009,182(5):2628-2640.

[30]Hamby ME,Hewett JA,Hewett SJ.TGF-beta1 potentiates astrocytic nitric oxide production by expanding the population of astrocytes that express NOS-2[J].Glia,2006,54(6):566-577.

[31]Takano T,Kang J,Jaiswal JK,et al.Receptor-mediated glutamate release from volume sensitive channels in astrocytes[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(45):16466-16471.

[32]Argaw AT,Gurfein BT,Zhang Y,et al.VEGF-mediated disruption of endothelial CLN-5 promotes blood-brain barrier breakdown[J].Proc NatlAcad Sci USA,2009,106(6):1977-1982.

[33]Donato R.S100:a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles[J].Int J Biochem Cell Biol,2001,33(7):637-668.

[34]Van Eldik LJ,Wainwright MS.The Janus face of glial-derived S100B: beneficial and detrimental functions in the brain[J].Restor Neurol Neurosci,2003,21(3-4):97-108.

[35]Ahlemeyer B,Beier H,Semkova I,et al.S-100beta protects cultured neurons against glutamate-and staurosporine-induced damage and is involved in the antiapoptotic action of the 5 HT(1A)-receptor agonist, Bay x 3702[J].Brain Res,2000,858(1):121-128.

[36]Fulle S,Mariggio MA,Belia S,et al.Nerve growth factor inhibits apoptosis induced by S-100 binding in neuronal PC12 cells[J].Neuroscience,1997,76(1):159-166.

[37]Zimmer DB,Chessher J,Wilson GL,et al.S100A1 and S100B expression and target proteins in type I diabetes[J].Endocrinology,1997,138 (12):5176-5183.

[38]Hovsepyan MR,Haas MJ,Boyajyan AS,et al.Astrocytic and neuronal biochemical markers in the sera of subjects with diabetes mellitus[J]. Neurosci Lett,2004,369(3):224-227.

[39]Beauquis J,Roig P,Homo-Delarche F,et al.Reduced hippocampal neurogenesis and number of hilar neurones in streptozotocin-induced diabetic mice:reversion by antidepressant treatment[J].Eur J Neurosci, 2006,23(6):1539-1546.

[40]Li ZG,Zhang W,Grunberger G,et al.Hippocampal neuronal apoptosis in type 1 diabetes[J].Brain Res,2002,946(2):221-231.

[41]Bauduceau B,Bourdel-Marchasson I,Brocker P,et al.The brain of the elderly diabetic patient[J].Diabetes Metab,2005,31(2):5S92-5S97.

[42]Ferguson SC,Deary IJ,Perros P,et al.Apolipoprotein-E influences aspects of intellectual ability in type 1 diabetes[J].Diabetes,2003,52(1): 145-148.

[43]Grootendorst J,Mulder M,Haasdijk E,et al.Presence of apolipoprotein E immunoreactivity in degenerating neurones of mice is dependent on the severity of kainic acid-induced lesion[J].Brain Res,2000,868 (2):165-175.

[44]Boschert U,Merlo-Pich E,Higgins G,et al.Apolipoprotein E expression by neurons surviving excitotoxic stress[J].Neurobiol Dis,1999,6 (6):508-514.

[45]Wong DP,Chu JM,Hung VK,et al.Modulation of endoplasmic reticulum chaperone GRP78 by high glucose in hippocampus of streptozotocin-induced diabetic mice and C6 astrocytic cells[J].Neurochem Int, 2013,63(6):551-560.

[46]Brown AM,Sickmann HM,Fosgerau K,et al.Astrocyte glycogen metabolism is required for neural activity during aglycemia or intense stimulation in mouse white matter[J].J Neurosci Res,2005,79(1-2):74-80.

[47]Cruz NF,Dienel GA.High glycogen levels in brains of rats with minimal environmental stimuli:implications for metabolic contributions of working astrocytes[J].J Cereb Blood Flow Metab,2002,22(12): 1476-1489.

[48]Gibbs ME,Anderson DG,Hertz L.Inhibition of glycogenolysis in astrocytes interrupts memory consolidation in young chickens[J].Glia, 2006,54(3):214-222.

[49]Suh SW,Bergher JP,Anderson CM,et al.Astrocyte glycogen sustains neuronal activity during hypoglycemia:studies with the glycogen phosphorylase inhibitor CP-316,819([R-R*,S*]-5-chloro-N-[2-hydroxy-3-(methoxymethylamino)-3-oxo-1-(phenylmethyl)pro pyl]-1H-indole-2-carboxamide)[J].J Pharmacol Exp Ther,2007,321 (1):45-50.

[50]Suzuki A,Stern SA,Bozdagi O,et al.Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation[J].Cell,2011,144 (5):810-823.

[51]Sickmann HM,Waagepetersen HS,Schousboe A,et al.Obesity and type 2 diabetes in rats are associated with altered brain glycogen and amino-acid homeostasis[J].J Cereb Blood Flow Metab,2010,30(8): 1527-1537.

[52]Yirmiya R,Goshen I.Immune modulation of learning,memory,neural plasticity and neurogenesis[J].Brain Behav Immun,2011,25(2): 181-213.

Experiments about Effect of Diabetes Mellitus on Function of Astrocyte(review)

XU Xiao-han,TIAN Guo-qing.Peking Union Medical College Hospital,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730,China

Diabetes mellitus can cause central nervous system dysfunction.Astrocyte,as an important part of the central nervous system,is affected by diabetes,which involve the volume of astrocyte,intercellular gap junctions,the expression of protein,glycogen storage and so on.

diabetes mellitus;astrocyte;glial fibrillary acidic protein;S100b;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.05.012

R747.9

A

1006-9771(2014)05-0442-04

2013-10-11

2014-03-13)

北京市中醫藥科技項目(No.SF-2009-III-29)。

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院中醫科，北京市100730。作者簡介：徐小涵(1988-)，女，山東泰安市人，碩士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并發癥的中西醫結合治療。通訊作者：田國慶，教授。