MicroRNAs與動脈粥樣硬化①

曹幸毅，袁明，夏東暉，吳士文

MicroRNAs與動脈粥樣硬化①

曹幸毅1，袁明2，夏東暉1，吳士文1

哺乳動物細胞內microRNAs(miRNAs)的發現使對疾病研究的重點轉向轉錄后調節機制方面。在心血管系統中發現多種miRNAs與動脈粥樣硬化病的發生發展密切相關。本文從動脈粥樣硬化各大學說板塊的角度，綜述miRNAs在動脈粥樣硬化發病機制中的作用和進展。

microRNA；動脈粥樣硬化；血管內皮細胞；炎癥；綜述

[本文著錄格式] 曹幸毅，袁明，夏東暉，等.MicroRNAs與動脈粥樣硬化[J].中國康復理論與實踐,2014,20(5):446-450.

20世紀90年代以前，microRNAs(miRNAs)被認為是只在非哺乳動物物種內表現相關功能的小分子RNAs，一直未受到學者的廣泛重視。Ambros和他的同事們發現在秀麗隱桿線蟲(C.elegans)內存在一種lin-4基因，能夠參與調控幼蟲的生長進程，迅速改變了之前的觀點。lin-4基因的功能是不編碼蛋白，但可生成一對小的RNA轉錄本，在轉錄后水平發揮調控作用[1]。此后在線蟲內發現了另一個miRNA，let-7[2]，同樣被證明具有轉錄后調節功能。至2002年，哺乳動物內的miRNAs開始逐漸被認識，并發現其與人類疾病發生發展相關。近幾年來，隨著miRNAs研究的深入，發現其在調節動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發生發展過程中占有重要的地位。本文從AS各學說出發，就miRNAs在AS發病機制中的地位和進展進行綜述。

1 miRNAs的生物學特性

miRNAs是生物體內長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA，通過與靶基因mRNA的3'端非編碼區完全或不完全的互補結合，導致靶mRNA降解或翻譯抑制[3-5]。它作為一類非編碼的小分子RNA，參與調控30%～50%基因的轉錄和表達[6]，影響細胞的發育、增殖、分化、生長、代謝和凋亡等。

在基因組中，miRNAs作為初級轉錄本(pri-miRNAs)，包含5'端帽結構和3'端多聚腺苷尾巴。首先，Pri-miRNAs在細胞核內被一種名為Drosha的RNA聚合酶Ⅲ切割，形成長60～70堿基含莖環結構的pre-miRNA。在exportin-5蛋白的幫助下，pre-miRNA從細胞核轉運進入細胞質，由Dicer切割莖環，形成雙鏈小RNA。雙鏈RNA解體，形成成熟miRNA。成熟miRNA選擇性結合到RNA誘導沉默復合體(RNA-induced silencing comples,RISC)裝配形成miRISC，最后完全或不完全匹配靶基因的3'非翻譯區(untranslated regions,UTR)，降解靶mRNA或抑制靶蛋白翻譯[7]。

2 miRNAs與AS

AS是心腦血管病、頸動脈病和周圍血管病發生的主要原因。它是由脂質誘導的血管內皮細胞完整性破壞，平滑肌細胞和成纖維細胞增生，可廣泛累及全身各個動脈的硬化性血管病，嚴重危害人類的健康。自從1859年瑞典內科學家B.W.Johansson和病理學家P.Nichol最先報道冠心病以來，已有150年的歷史，積累了20多萬篇研究報告。研究者試圖從不同層面解釋這一疾病的發病機制，先后出現過多種學說，如損傷反應、炎癥反應、脂質浸潤、氧化應激和斑塊破裂等。現在認為，AS是一種在眾多危險因素和遺傳因素共同作用下，所引起的充滿脂質的多灶性、淤積性炎癥免疫性疾病。miRNAs的發現更好地詮釋了AS的發生機制，為這一疾病的診治研究開辟了良好的前景。

2.1 損傷反應學說

AS損傷反應學說是指在各種有害因素反復刺激下，動脈內膜損傷是AS病發生的始動環節。當內皮損傷或剝脫后，會產生一系列反應：首先中膜平滑肌細胞介導纖維性增殖，負責修復及愈合；如果致AS危險因素持續存在，則會引發遷入內膜的平滑肌細胞和單核/巨噬細胞攝取血液中負荷的脂質，最后形成泡沫細胞；同時，損傷內皮導致血小板聚集，產生多種血管活性介質等。這一系列復雜的連鎖反應和惡性循環促成AS的發生。

2.1.1 miRNAs與內皮細胞 內皮細胞在血管發育過程中高度增殖、活躍。血管成熟后，內襯血管壁的內皮細胞轉為靜止，細胞與細胞之間緊密連接，構成血液和組織之間的穩定屏障，維持血管穩態。此外，內皮細胞不斷感知和響應環境的變化，合成和分泌多種血管活性物質，調節血管張力，抵抗血栓形成及介導免疫應答等。

現在認為，內皮細胞損傷是AS發生和發展的早期事件[8]。內皮細胞功能失調，導致內皮依賴性血管擴張，通透性增加，趨化因子和黏附分子的表達上調，內皮細胞的增殖能力下降，共同引發AS。

Yang等利用基因敲除技術敲除Dicer基因，發現小鼠胚胎在妊娠第12.5天和第14.5天死亡，其血管形成和維持受到嚴重影響，表明小鼠胚胎血管生成可能要通過miRNAs調控得以實現[9]。在RNA干預人內皮細胞沉默Drosha和Dicer1的模型中，內皮細胞的遷移、毛細血管出芽和管腔形成受到顯著影響，進一步證實miRNAs與內皮細胞功能密切相關[10-11]。Stahlhut等在斑馬魚的發育過程中發現，miR-1、miR-206通過直接調節肌肉中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)A的水平實現調控內皮細胞血管生成信號的強度[12]。miR-126在內皮細胞特異性表達，在新生血管和血管完整性方面扮演重要的角色。靶向敲除miR-126的老鼠由于血管完整性和內皮細胞增殖、遷移和血管生成功能的缺失，會出現血管滲漏、出血，甚至部分胚胎死亡；而miR-126促血管生成和維持的作用主要通過抑制轉錄因子SPRED-1和PIK3R2的表達，促進VEGF和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)而發揮作用[13]。

由內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)產生的一氧化氮在維持心血管穩態中扮演重要角色。在各種病理條件下，表達異常的eNOS常常會造成內皮功能失調和心血管疾病形成。Sun等證明，eNOS是miR-155的直接目標，過表達miR-155減少人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的eNOS表達和一氧化氮產生，降低人乳動脈乙酰膽堿誘導的內皮依賴性血管舒張[14]，提示抑制miR-155可能是改善心血管疾病發展中血管內皮功能障礙的一種新的治療方法。

內膜損傷也常發生于血管成形術、動脈內膜切除術和動脈移植等。Sabatel等利用體外血管生成實驗，觀察到miR-21起著負性調節血管生成的作用，通過減少RhoB表達和活力，減弱內皮細胞遷移和管腔新生[15]。Iaconetti等研究miR-92a在血管損傷后重塑的作用[16]。5-溴脫氧尿嘧啶(5-bromouracil deoxyriboside,BrdU)摻入和傷口愈合實驗提供的證據表明，抑制miR-92a的功能能夠增加內皮細胞的增殖和遷移；功能實驗表明，它可能是通過調控血管內皮細胞Kruppel樣因子4(Kruppel-like factor 4,KLF4)和絲裂原活化蛋白激酶激酶4(mitogen-activated protein kinase kinase 4,MKK4)的表達水平發揮作用；在老鼠體內注射miR-92拮抗劑顯著增強受傷頸總動脈的再內皮化，減少動脈球囊損傷或動脈支架植入后新生內膜的形成。

總之，研究表明，miRNAs在血管生成和內皮細胞完整性方面發揮重要作用。

2.1.2 miRNAs與平滑肌細胞 平滑肌細胞是動脈血管中唯一的細胞成分，有收縮型和合成型兩種表型。在健康成人血管內，分化的平滑肌細胞是靜止的且具有收縮功能；當機體損傷時，可以通過轉換表型引起細胞增殖、遷移和分泌基質，而血管平滑肌細胞的增殖和遷移會導致AS和新生內膜的形成。

近年來，miRNAs已被證明與平滑肌的增殖和表型轉化的調控密切相關。miR-143/145是豐富表達于平滑肌細胞的兩個高度保守的miRNA編碼的雙順反子基因簇，通過一些轉錄因子如血清反應因子、共激活因子、心肌素和心肌素相關轉錄因子等，對平滑肌細胞的分化起到至關重要的作用[17-18]。miR-145還可以通過增加收縮蛋白的表達，使各種非平滑肌類細胞轉變成平滑肌類細胞，這可能因為miR-145可直接刺激心肌素的翻譯或抑制心肌素的抑制因子KLF4和KLF5的轉錄[19-20]。動物實驗表明，miR-143/145缺陷老鼠，中間層動脈平滑肌較薄，部分去分化，嚴重干擾平滑肌的穩態[18,21-22]。

miR-195也大量表達于血管平滑肌細胞。Wang等在細胞實驗中發現，miR-195可以抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，同時減少白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和IL-8等炎癥因子的合成[23]。此外，Yu等研究表明，轉染Let-7d的血管平滑肌細胞表達KRAS蛋白低下，細胞增長減慢，大部分細胞停滯于生長周期的G1期[24]。miR-1/133、miR-24、miR-26a、miR-208和miR-155等都有報道與平滑肌細胞調控有關。

2.1.3 miRNAs與單核、巨噬細胞 巨噬細胞在AS發病中也起著關鍵作用。在AS發生早期，巨噬細胞的清道夫作用可以清除內膜中致動脈粥樣病變的脂蛋白；但負荷過度導致細胞內脂質積聚、泡沫細胞形成，促使炎癥反應發生。miRNAs通過調節關鍵轉錄因子的信號途徑調控巨噬細胞的分化和活力。

miR-155特異性表達于AS斑塊處和巨噬細胞。沉默內源性miR-155后，發現巨噬細胞脂質攝取能力顯著增加，清道夫受體表達上調，并促進IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等趨化因子的釋放[25]。Noels等發現，在AS傷口處的巨噬細胞缺乏miR-155，減少招募單核細胞至動脈粥樣斑塊處的趨化因子CCL2的表達；并且可以直接抑制轉錄因子Bcl-6的表達，減輕促炎癥因子核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號途徑[26]。近來，通過細菌脂多糖刺激Toll樣受體(TLR)信號途徑，可促進巨噬細胞內脂質積聚，泡沫細胞形成。一些miRNAs可調控TLR信號途徑，如miR-146a靶向TLR4抑制脂質積聚和炎癥反應，而miR-147則為負性調控[27]。

2.2 炎癥反應學說

Ross在損傷-反應假說的基礎上指出，AS是一種血管壁的慢性炎癥反應，在其全過程中，不論局部還是全身都表現出炎癥所有的基本特征。高膽固醇血癥、氧化型低密度脂蛋白、高血壓、糖尿病等各種危險因素長時間反復作用于血管壁，通過炎性介質的分泌、炎性細胞的活化，促使AS形成。通常，靜止狀態下的內皮細胞不表達黏附分子，但是一些細胞因子使得內皮細胞活化后可表達血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)，介導白細胞黏附。內皮細胞表達的miR-126能夠抑制VCAM-1的表達，減少白細胞黏附于內皮細胞，減輕血管炎癥[28]。Zhou等通過振動剪切應力誘導miR-21過表達，發現miR-21也能增加VCAM-1、單核細胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)等黏附分子的表達，促進單核細胞與內皮細胞之間的黏附[29]。在主動脈弓等AS易發地帶，發現內皮細胞源性的miR-10a表達低下，而其靶基因HOXA1的表達上調；通過內皮細胞轉錄組基因芯片分析，發現敲除miR-10a的原代人主動脈內皮細胞表現出NF-κB介導的炎癥過程，并且觀察到一些炎癥生物標記MCP-1、IL-6、IL-8等增加[30]。miR-181b調節內皮細胞激活NF-κB介導的血管炎癥反應，過表達miR-181b抑制NF-κB結合蛋白importin-α3和一系列NF-κB應答基因，如VCAM-1和E-選擇素[31]。miR-155作為負反饋環路的一部分，下調炎癥性細胞因子的產生，減少AS進展。還發現miR-155介導的炎癥反應和有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)相關，主要靶向針對MAPK-10[32]。

IL-10是一種強有效的抗炎分子。有研究證明IL-10依賴的miR-187直接針對TNF-α mRNA的穩定性和翻譯，并且通過調控IkBζ間接減少IL-6和IL-12p40的轉錄表達[33]。

2.3 氧化應激學說

氧化應激學說是AS形成學說中的重要部分。當機體遭受各種有害刺激時，體內或細胞內活性氧(ROS)的產生與抗氧化之間失衡，從而導致組織損傷。活性氧水平升高可直接使低密度脂蛋白(LDL)氧化成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。而oxLDL被視為AS形成和發展過程中的一個重要風險因素，它可以引起動脈壁內皮細胞、巨噬細胞、樹突細胞及平滑肌細胞的一系列致AS級聯反應。

Qin等研究了oxLDL刺激后miRNAs與內皮細胞凋亡之間的關系，發現miR-365的一個靶基因為抗凋亡蛋白Bcl-2，轉染miR-365抑制劑的細胞顯示Bcl-2 mRNA和蛋白水平上調，細胞凋亡減少[34]。隨后又發現Let-7c通過直接抑制Bcl-XL表達，調控內皮細胞活性[35]。Ding等利用hsa-let-7g預處理暴露于ox-LDL的血管平滑肌細胞，發現細胞內活性氧產生減少，細胞自噬和凋亡下降；在高脂飲食大鼠的主動脈節段處也得到相同的結果[36]。

2.4 脂質浸潤學說

以往認為，AS是脂肪沉積和平滑肌細胞增殖性疾病。目前則傾向于是一個動態演變的過程，此過程開始于動脈壁氧化脂質的積累和內皮功能的失調。脂質累積部位集聚的單核細胞對氧化脂質的攝取，加速了單核細胞向巨噬細胞的轉變，也加速了充滿脂質的泡沫細胞形成，久之形成病變核心。LDL、脂蛋白(LP)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)是最早確定的與AS發生過程相關的危險因素。

脂蛋白脂肪酶(LPL)是一種參與甘油三酯水解的限速酶，巨噬細胞源性LPL顯示能促進AS進展。miR-467b能夠調節肝臟LPL的表達，并在肥胖小鼠脂肪變性或血脂異常方面起了重要的作用。Tian等利用oxLDL處理轉染了miR-476b類似物或抑制劑的RAW264.7巨噬細胞，發現miR-467b通過LPL顯著減少脂質積聚和IL-6、IL-1β、TNF-α等的分泌[37]。

HDL具有防止動脈內膜脂質堆積，抑制AS病變形成的作用。相比miR-33+/+ApoE-/-老鼠，miR-33和ApoE基因都敲除的老鼠體內出現高水平循環HDL，伴膽固醇逆轉運能力提高，證明miR-33缺乏能升高HDL，促進膽固醇逆轉運，以清除動脈壁多余的脂質[38]。miR-125a-5p通過其靶目標，參與脂質代謝的氧固醇結合蛋白相關蛋白9(oxysteml-binding protein-related protein 9,ORP9)，抑制脂質單核細胞攝取脂質[39]。miR-146a抑制TLR4依賴的細胞內信號途徑，減少胞內膽固醇含量、脂質攝取和炎癥因子的分泌[34]。

2.5 斑塊破裂學說

AS斑塊因破裂或糜爛導致的血栓形成，是嚴重心腦血管事件發生的重要機制。富含脂質的核心與血流分離的纖維帽中存在缺損或裂隙，暴露斑塊中致血栓性的核心。人AS斑塊特異性表達miRNAs，在斑塊不穩定和破裂演變發展過程中發揮著至關重要的作用[40]。Lovren等利用慢病毒轉染miR-145的ApoE-/-老鼠，經過12周西方飲食，發現其主動脈竇、升主動脈和頭臂動脈等處的斑塊面積顯著減少；纖維帽面積和斑塊膠原成分增加，壞死核心區域減少，斑塊處巨噬細胞成分減少，從而穩定斑塊[41]。在LDL受體敲除老鼠，通過抑制miR-33，可以發現斑塊面積減少，穩定性增加，而這是由于提高了循環HDL水平和逆向膽固醇運輸。

在纖維帽薄弱處和部分受損處含有豐富的激活的免疫細胞，產生很多炎癥分子和蛋白水解酶，使斑塊轉變成脆弱、不穩定、易破裂的結構。miR-155是炎癥介質誘導免疫反應的中樞調節器。雖然miR-155被認為是一種促炎癥的小分子RNA，但是體外研究顯示在脂質負載的細胞內發揮抗炎作用。Marjo等通過活體骨髓移植miR-155缺陷到高脂血癥小鼠，證實造血不足的miR-155增加AS斑塊的發展，減少斑塊的穩定性；同時發現斑塊處的炎癥粒細胞增加[42]，表明miR-155在高脂血癥老鼠模型中扮演著抗炎、抗AS的作用。

3 結論

miRNAs的研究使我們從基因調控方面更好地認識AS的發生與發展。miRNAs的特點是靶向針對多個功能相關的基因或單個基因，所以，miRNAs是潛在的強有效的治療工具。然而，miRNAS在AS這一領域的研究還剛剛起步，仍存在許多問題有待學者們進一步探索，特別是篩選出干預AS進程和可用于治療的miRNAs等。

[1]Lee RC,Feinbaum RL,Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J].Cell,1993,75(5):843-854.

[2]Reinhart BJ,Slack FJ,Basson M,et al.The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans[J].Nature,2000,403(6772):901-906.

[3]Lytle JR,Yario TA,Steitz JA.Target mRNAs are repressed as efficiently by microRNA-binding sites in the 5′UTR as in the 3′UTR [J].ProcNatl Acad SciUSA,2007,104(23): 9667-9672.

[4]Rigoutsos I.New tricks for animal microRNAs:targeting of amino acid coding regions at conserved and nonconserved sites[J].Cancer Res,2009,69(8):3245-3248.

[5]Weber C,Schober A,Zernecke A.MicroRNAs in arterial remodelling,inflammation and atherosclerosis[J].Curr Drug Targets,2010,11(8):950-956.

[6]Griffiths-Jones S,Saini HK,van Dongen S,et al.MiRBase: tools for microRNA genomics[J].Nucleic Acids Res,2008, 36:D154-D158.

[7]Siomi H,Siomi MC.Posttranscriptional regulation of microRNAbiogenesis in animals[J].Mol Cell,2010,38(3):323-332.

[8]Mano T,Masuyama T,Yamamoto K,et al.Endothelial dysfunction in the early stage of atherosclerosis precedes appearance of intimal lesions assessable with intravascular ultrasound[J]. Am Heart J,1996,131(2):231-238.

[9]Yang WJ,Yang DD,Na S,et al.Dicer is required for embryonic angiogenesis during mouse development[J].J Biol Chem, 2005,280(10):9330-9335.

[10]Kuehbacher A,Urbich C,Zeiher AM,et al.Role of Dicer and Drosha for endothelial microRNA expression and angiogenesis[J].Circ Res,2007,101(1):59-68.

[11]Suárez Y,Fernández-Hernando C,Pober JS,et al.Dicer dependent microRNAs regulate gene expression and functions in human endothelial cells[J].Circ Res,2007,100(8):1164-1173.

[12]Stahlhut C,Suárez Y,Lu J,et al.MiR-1 and miR-206 regulate angiogenesis by modulating VegfA expression in zebrafish[J]. Development,2012,139(23):4356-4364.

[13]Wang S,Aurora AB,Johnson BA,et al.The endothelial-specific microRNA miR-126 governs vascular integrity and angiogenesis[J].Dev Cell,2008,15(2):261-271.

[14]Sun HX,Zeng DY,Li RT,et al.Essential role of microRNA-155 in regulating endothelium-dependent vasorelaxation by targeting endothelial nitricoxide synthase[J].Hypertension, 2012,60(6):1407-1414.

[15]Sabatel C,Malvaux L,Bovy N,et al.MicroRNA-21 exhibits antiangiogenic function by targeting RhoB expression in endothelial cells[J].PloS One,2011,6(2):e16979.

[16]Iaconetti C,Polimeni A,Sorrentino S,et al.Inhibition of miR-92a increases endothelial proliferation and migration in vitro as well as reduces neointimal proliferation in vivo after vascular injury[J].Basic Res Cardiol,2012,107(5):296.

[17]Cordes KR,Sheehy NT,White MP,et al.MiR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity[J].Nature,2009,460(7256):705-710.

[18]Xin M,Small EM,Sutherland LB,et al.MicroRNAs miR-143 and miR-145 modulate cytoskeletal dynamics and responsiveness of smooth muscle cells to injury[J].Genes Dev, 2009,23(18):2166-2178.

[19]Cheng Y,Liu X,Yang J,et al.MicroRNA-145,a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator,controls vascular neointimal lesion formation[J].Circ Res,2009,105 (2):158-166.

[20]Yamaguchi S,Yamahara K,Homma K,et al.The role of microRNA-145 in human embryonic stem cell differentiation into vascular cells[J].Atherosclerosis,2011,219(2):468-474.

[21]Boettger T,Beetz N,Kostin S,et al.Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/145 gene cluster[J].J Clin Invest,2009, 119(9):2634-2647.

[22]Elia L,Quintavalle M,Zhang J,et al.The knockout of miR-143 and miR-145 alters smooth muscle cell maintenance and vascular homeostasis in mice:correlates with human disease[J].Cell Death Differ,2009,16(12):1590-1598.

[23]Wang YS,Wang HY,Liao YC,et al.MicroRNA-195 regulatesvascular smooth muscle cell phenotype and prevents neointimal formation[J].Cardiovasc Res,2012,95(4):517-526.

[24]Yu ML,Wang JF,Wang GK,et al.Vascular smooth muscle cell proliferation is influenced by let-7d microRNA and its interaction with KRAS[J].Circ J,2011,75(3):703-709.

[25]Huang RS,Hu GQ,Lin B,et al.MicroRNA-155 silencing enhances inflammatory response and lipid uptake in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human THP-1 macrophages[J].J Investig Med,2010,58(8):961-967.

[26]Nazari-Jahantigh M,Wei Y,Noels H,et al.MicroRNA-155 promotes atherosclerosis by repressing Bcl6 in macrophages[J].J Clin Invest,2012,122(11):4190-4202.

[27]Yang K,He YS,Wang XQ,et al.MiR-146a inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced lipid accumulation and inflammatory response via targeting toll-like receptor 4[J].FEBS Lett,2011,585(6):854-860.

[28]Harris TA,Yamakuchi M,Ferlito M,et al.Micro-126 regulates endothelialexpression of vascular cell adhesion molecule 1[J].Proc NatlAcad Sci USA,2008,105(5):1516-1521.

[29]Zhou J,Wang KC,Wu W,et al.MicroRNA-21 targets peroxisome proliferators-activated receptor-alpha in an autoregulatory loop to modulate flow-induced endothelial inflammation[J]. Proc NatlAcad Sci USA,2011,108(25):10355-10360.

[30]Fang Y,Shi C,Manduchi E,et al.MicroRNA-10a regulationof proinflammatory phenotype in athero-susceptible endothelium in vivo and in vitro[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107 (30):13450-13455.

[31]Sun X,Icli B,Wara AK,et al.MicroRNA-181b regulates NF-kB-mediated vascular inflammation[J].J Clin Inves,2012, 122(6):1973-1990.

[32]Zhu J,Chen T,Yang L,et al.Regulation of microRNA-155 in atherosclerotic inflammatory responses by targeting MAP3K10[J].PLoS One,2012,7(11):e46551.

[33]Rossato M,Curtale G,Tamassia N,et al.IL-10-induced microRNA-187 negatively regulates TNF-α,IL-6,and IL-12p40 production in TLR4-stimulated monocytes[J].Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(45):E3101-E3110.

[34]Qin B,Xiao B,Liang D,et al.MicroRNAs expression in ox-LDL treated HUVECs:MiR-365 modulates apoptosis and Bcl-2 expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2011, 410(1):127-133.

[35]Qin B,Xiao B,Liang D,et al.MicroRNA let-7c inhibits Bcl-xl expression and regulates ox-LDL-induced endothelial apotosis[J].BMB Rep,2012,45(8):464-469.

[36]Ding Z,Wang X,Schnackenberg L,et al.Regulation of autophagy and apotosis in response to ox-LDL in vascular smooth muscle cells,and the modulatory effects of the microRNAhsa-let-7g[J].Int J Cardiol,2013,168(2):1378-1385.

[37]Tian GP,Chen WJ,He PP,et al.MicroRNA-467b targets LPL gene in RAW 264.7 macrophages and attenuates lipid accumulation and proinflammatory cytokine secretion[J].Biochimie, 2012,94(12):2749-2755.

[38]Horie T,Baba O,Kuwabara Y,et al.MicroRNA-33 deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in ApoE-/-mice[J].JAm HeartAssoc,2012,1(6):e003376.

[39]Chen T,Huang Z,Wang L,et al.MicroRNA-125a-5p partly regulates the inflammatory response,lipid uptake,and ORP9 expression in oxLDL-stimulated monocyte/macrophage[J]. Cardiovasc Res,2009,83(1):131-139.

[40]Cipollone F,Felicioni L,Sarzani R,et al.A unique microRNA signature associated with plaque instability in humans[J]. Stroke,2011,42(9):2556-2563.

[41]Lovren F,Pan Y,Quan A,et al.MicroRNA-145 targeted therapy reduces atherosclerosis[J].Circulation,2012,126(11 Suppl 1):S81-S90.

[42]Donners MM,Wolfs IM,St?ger LJ,et al.Hematopoietic miR155 deficiency enhances atherosclerosis and decreases plaque stability in hyperlipidemic mice[J].PloS One,2012,7 (4):e35877.

MicroRNAs and Atherosclerosis(review)

CAO Xing-yi,YUAN Ming,XIA Dong-hui,et al.Department of Neurology,Chinese People's Army Police Force General Hospital,Beijing 100039,China

The discovery of microRNAs(miRNAs)in mammalian cells has renewed the focus on posttranscriptional regulatory mechanisms during pathogenesis.The studies have showed that miRNAs play a key role in atherosclerosis development and progress,and were reviewed in this paper.

microRNA;atherosclerosis;vascular endothelial cell;inflammation;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.05.013

R543.5

A

1006-9771(2014)05-0446-05

2013-10-19

2013-11-20)

1.中國人民武裝警察部隊總醫院神經內科，北京市100039；2.中國航天員科研訓練中心，北京市100094。作者簡介：曹幸毅(1987-)，女，漢族，江蘇啟東市人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：吳士文，男，博士，碩士研究生導師。