伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染42例

李明偉，余麗梅，張 維

（中國人民解放軍第59中心醫院，云南 開遠 661600）

近年來，由于抗腫瘤治療藥物的高劑量聯合應用，以及免疫抑制治療的廣泛應用，使得原本就存在免疫缺陷的血液病合并侵襲性真菌感染（IFI）罹患率逐漸增高。據報道，急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征和淋巴瘤患者IFI發生率分別為 35．4% ，43．6% ，22．2% 和 10．5%[1]。該病診斷手段匱乏，病情進展迅速，病死率高，傳統抗真菌藥品不良反應較大，已成為影響惡性血液病患者長期生存的主要因素之一。我院心血管中心2010年1月至2012年8月應用伏立康唑治療血液病侵襲性真菌感染患者42例，療效和安全性均較好，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇2010年1月至2012年8月我院收治的血液病侵襲性真菌感染患者42例，其中男32例，年齡 42～65歲，女12例，年齡36～62歲。均符合中華內科雜志編輯委員會制訂的《血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》[2]。42例中，IFI確診 2例，IFI臨床診斷 16例，IFI擬診24例。42例中急性髓系白血病21例，惡性淋巴瘤4例，急性淋巴細胞白血病5例，骨髓增生異常綜合征轉化白血病2例，慢性髓系白血病急變2例，多發性骨髓瘤2例，骨髓增生異常綜合征2例，陣發性血紅蛋白尿2例，非惡性血液病2例。42例血液病患者中，急性白血病伴 IFI占 71．42%(30／42)；曾使用廣譜抗生素36例次，粒細胞減少20例次。侵襲性操作(如靜脈插管)22例次，糖皮質激素的應用10例次；長期免疫抑制劑的應用3例次，原有真菌病史1例次。臨床表現：發熱32例次，咳嗽咳痰21例次，呼吸費力8例次，胸悶12例次，咯血3例次，胸痛4例次。肺部CT表現：斑點、斑片狀高密度影33例次；多發結節影8例次，實變征象5例次，支氣管征象5例次，空洞樣改變5例次，磨玻璃樣影6例次，葉間積液、肺底積液2例次，胸膜增厚3例次。病原菌分布：42例共檢出真菌14株，其中來自痰培養9株，糞培養5株，纖支鏡見霉菌1例，纖支鏡刷片見菌絲1例；其中白色念珠菌8株(57.14%)，熱帶念珠菌1株(7.14%)，光滑念珠菌1株(7.14%)，曲霉菌4株(28.57%)。

1．2 治療方法

所有患者均靜脈滴注伏立康唑（匯德力康公司，批號分別為09101204，10032503，10120405，11110201，12030801，12042804；伏立康唑片批號分別為 09061503，10032701，11051702）每次0．2 g，每日 2 次（首次加倍，每日 0．8 g）；口服伏立康唑片劑，每次 0．2～0．4 g，每日 2 次，療程 1～32 d。平均(13．82±11．12)d。42例患者中伏立康唑作為首選治療(即一線治療)28例，因其他抗真菌藥無效或不良反應無法耐受而替換為伏立康唑作為二線治療者14例；另單用伏立康唑抗真菌治療的28例，聯合其他抗真菌藥物治療的11例。

1．3 療效判定標準

依照中華內科雜志編輯委員會制訂的血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準和治療原則，臨床療效判定分為4級：痊愈、顯效、進步和無效[3]，前2級合計為有效并計算有效率。痊愈：治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效：治療后病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常(細菌學檢查必須轉陰)；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或加重。

1．4 統計學處理

采用 SPSS 13．0統計軟件，單變量療效比較采用 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 療效觀察

42例使用伏立康唑治療患者中，2例療程小于3 d(1例為臨床診斷，1例為擬診)，由于病情加重死亡，不能評價，其余40例可評價。10例治愈，18例顯效，9例進步，3例無效，總有效率為70．00%(28 ／40)，其中痊愈占 25．00%(10 ／40)，顯效占 45．00%(18／40)；有效患者CT檢查均明顯好轉，甚至轉陰。9例患者用藥后病情得到好轉，但不夠明顯，3例無效，改用其他治療。

2．2 單因素分析

診斷IFI：確診病例1例治療和擬診病例1例無效。臨床診斷IFI患者治療有效率為70．00%(28／40)，擬診 IFI患者治療有效率為60．87%(14／23)。臨床診斷病例與擬診病例有效率相比，差異無統計學意義(P＞0．05)。

治療時機：42例使用伏立康唑患者中，28例患者給予伏立康唑的一線治療，有效率為57．14%(16／28)；10例患者經其他廣譜抗真菌藥物(如兩性霉素B、伊曲康唑、卡泊芬凈等)治療，因藥品不良反應不能耐受、治療無效而給予含伏立康唑的二線治療，有效率為 58．33%（7／12）。有效率相比，差異無統計學意義(P ＞ 0．05)。

單用或聯用：42例使用伏立康唑患者中，單獨使用伏立康唑28例，有效率為67．86%(19／28)，其他給予伏立康唑與其他抗真菌藥(如卡泊芬凈、伊曲康唑等)聯合治療，有效率為66．67%(6／9)，單用與聯合治療有效率相比，差異無統計學意義(P＞0．05)。

不良事件（AE）：40例可評價病例中，發生伏立康唑相關 AE 12例，發生率為30．00%，其中發生低鉀3例次，肝功能損害5例次(膽紅素升高4例次，1例次轉氨酶升高)，發生視物模糊2例次，皮炎2例。采取對癥治療或停藥后，癥狀減退或消失。

3 討論

IFI發病率居感染性疾病第4位，病死率通常為20% ～30%，2005年有報道高達44%[4]。由于起病比較隱蔽，癥狀不典型，培養陽性率低且易產生假陽性，早期診斷比較困難，加上缺乏高效低毒的抗真菌藥物，使患者常常不能得到有效治療。所以國內主張早期用藥，伏立康唑毒性小，安全性好，性價比高，是預防治療階段的首選藥物。

伏立康唑是新型三唑類抗真菌藥物，通過抑制真菌中由細胞色素P450介導的14a－甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發揮抗真菌活性。抗菌譜包括念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀菌屬和莢膜組織胞漿菌等病原真菌[4]。

伏立康唑作為一種新型抗真菌藥物，其高效、安全，有望成為治療血液病患者合并IFI的一線藥物。據報道，該藥有一定的不良反應[5]。故除了在臨床上積極尋求治療方案，聯合其他抗真菌藥物治療外，還需要進一步探索。

參考文獻：

[1]沈 莉，陳芳源，肖 菲，等.伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染 23 例[J]．中國感染與化療雜志，2010，10（3）：216 －219.

[2]De Pauw B，Walsh TJ，Donnelly JP，et al．Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer／Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute ofAllergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC ／MSG)Consensus Group[J]．Clin Infect Dis，2008，46(12)：1 813－1 821．

[3]黃 慮，張永信，朱 敏，等．華山醫院深部真菌感染臨床調查[J].上海醫藥，2002，23(15)：320 －324.

[4]Greer ND.Voriconazole：the newest triazole antifungal agent[J]．Proc(Bayl Univ Med Cent)，2003，16(2)：241 － 248．

[5]朱 萍，蔣正立.伏立康唑的不良反應綜述[J].中國藥業，2011，20（23）：95 － 96.