阿爾茨海默病發病機制研究進展

董賢慧 柴錫慶

(河北醫科大學第一附屬醫院神經內科，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默病(AD)又稱老年性癡呆，是一種中樞神經系統退行性疾病，主要表現為記憶和認知功能障礙、行為及人格異常改變。目前，AD已成為威脅老年人生活質量并導致死亡的最嚴重疾病之一，患者通常在確診后的10 年內不治而亡，給患者家庭及社會帶來了極大的痛苦和沉重的負擔。因此，AD的研究日益受到世界各國政府和學者的高度重視。但目前為止，其發病機制仍不十分清楚，診斷手段嚴重滯后，特效的治療方法更是無從談起。有關AD發病機制的各種學說，更是錯綜復雜，莫衷一是。認識AD的發病機制是有效預防該病發生發展及尋找有效治療方法的前提和基礎，其重要性不言而喻。

1 基因突變學說

AD的病因是多元性的，遺傳因素是其中的一個重要因素。有15%的AD患者表現出遺傳傾向，稱為家族性阿爾茨海默病(FAD)。研究發現，1號、14號、19號及21號染色體等與均AD發病密切相關〔1〕。

1.1APP基因 多項研究證實，AD患者腦內老年斑的主要成分β-淀粉樣蛋白( Aβ)具有神經毒性作用。Aβ來自于21號染色體產生的β-淀粉樣前體蛋白(APP)。1991年首先在兩個早發性FAD家族中發現兩個定位在21號染色體的APP基因點突變，以后逐漸在不同人種FAD家族中發現許多APP的突變位點。這些突變引起典型的AD臨床癥狀與腦病理改變。同時，多種APP轉基因動物研究均發現，APP基因突變可以通過不同途徑促進Aβ產生，使突變動物腦內出現與AD患者類似的神經病理學改變〔2〕。

1.2早老蛋白(PS)基因 PS基因突變被認為是大部分顯性遺傳性早發型FAD的原因。PS基因有兩種，分別是定位于14號染色體的PS1和1號染色體的PS2基因。突變的PS基因表達產物可通過C末端蛋白水解酶的影響而作用于APP的水解過程，使Aβ增加。在有突變PS基因的成纖維細胞容易產生較多的聚集性Aβ，且能協助Aβ升高細胞內鈣，加重氧自由基產生和促進線粒體電位下降，從而引發細胞凋亡，導致AD。

1.3載脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE基因定位于19號染色體，存在3種基因型，E2、E3、E4，正常人以E3為主。E4雖然是正常人群中存在的等位基因，但在AD患者中E4出現的頻率明顯增高，E4等位基因攜帶者增加了發病危險，可以使FAD或散發性AD(SAD)發病提前，是AD的危險因子。E2等位基因則被認為有抗AD作用，這可能是由于不同的ApoE異構體與Aβ有不同的相互作用造成的。ApoE4等位基因是公認的遲發型AD的危險因素之一，其促脂質轉運和脂質微粒攝取作用微弱，卻能增加Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化〔3〕。

1.4Tau蛋白基因 Tau蛋白基因位于17號染色體即17q21，所表達的Tau蛋白是一種能夠與微管蛋白相結合，并對微觀的形成起促進作用和穩定作用的微管相關蛋白。在阿爾茨海默病患者的腦組織中Tau蛋白發生異常修飾，有過度糖基化、磷酸化和泛素化。

1.5UBQLN1(ubiquilin-1)蛋白基因 UBQLN1基因可能與AD發病有關〔4〕。UBQLN1基因位于9號染色體9q22。Bertram等〔5〕發現，UBQLN1基因的多態性與AD發病有明顯關系，而且與疾病有關的單核酸多態定位在UBQLN1基因第8號外顯子下游的內含子上UBQLN1基因編碼UBQLN1蛋白。UBQLN1在蛋白質的蛋白酶體降解中的潛在作用，以及它與早老素-1及早老素-2的相互作用，使它有可能與阿爾茨海默病發病相關〔6〕，但機制尚待進一步深入研究。

1.6α2巨球蛋白基因(α2M) α2M基因位于12號染色體即12p12-13區域，其序列中的剪切受體缺失，可增加阿爾茨海默病發生的危險性。但單獨的α2M基因突變并不誘發阿爾茨海默病，而需通過與其他相關基因的變異，如ApoEε4等位基因而發生連鎖反應，共同作用而完成〔7〕。

1.7其他有關AD易感基因 脂蛋白受體相關蛋白基因(LRP基因)、組織蛋白酶D基因(CTSD基因)、血管緊張素轉換酶基因(ACE基因)、丁酰膽堿酯酶基因(BCHE基因)、超氧化物歧化酶基因、α1-抗糜蛋白酶基因、早老素-1基因內含子、突觸核蛋白基因及二氫脂酰胺琥珀酰轉移酶基因以及其他許多不直接生成蛋白質的調節元素，它們對蛋白質的生成會產生一定的影響，可誘發AD，但具體機制尚不清楚，也尚未開展對上述基因的多中心大規模聯合研究，各研究組樣本較小，研究范圍也較局限，故尚無定論。

全面了解遺傳的作用機制將有助于早期診斷、預防及治療。盡管遺傳因素在AD的發病中起到重要作用，但只有很少一部分的家FAD患者可以用遺傳因素解釋，說明AD的發病存在重要的非遺傳因素。

2 Aβ毒性學說

AD的一項重要病理特征是腦內存在大量老年斑(SP)，SP的主要成分是含39～42個氨基酸殘基的Aβ，Aβ是由該蛋白前體APP降解所產生。Aβ在腦內位于細胞外，主要以Aβ40和Aβ42兩種形式存在，其中Aβ42雖含量低，但易于聚集為原纖維而沉積，從而形成彌漫性SP〔8〕。

在正常生理狀態下，Aβ在大腦僅有極少量表達，低濃度的Aβ對未分化、不成熟的神經元有營養作用，當然，Aβ的正常生理作用還有待更深入研究。

在神經退行性AD大腦中Aβ異常表達，高濃度的Aβ對已分化的、成熟的神經元有毒性作用，其神經毒性涉及復雜的分子機制。微量的、可溶性的Aβ會減少受體-G蛋白接觸面和增高細胞溶質性GRK2/GRK5，這些增長的細胞溶質性GRK2與損壞的線粒體和神經纖維纏結(NFT)共區域化。不僅僅是大腦中GRK2的總水平與患者的認知水平成反比，外周血樣中的也是如此。它同時會加速一個惡循環的發生，以致更多的Aβ沉積和擴大大腦炎癥，甚至可能會使前腦基底部的膽堿能神經退化〔9〕。此外，Aβ自我積聚形成的各種寡聚體，也具有神經毒作用，可致正常突觸功能受損。

3 Tau蛋白異常修飾學說(細胞骨架改變學說)

Tau蛋白是微管相關蛋白(MAP)組分之一，可以在微管之間形成橫橋，維持并加強微管的穩定性，誘導微管成束。MAP和微管蛋白共同構成微管。微管、微絲和中間絲組成細胞骨架，細胞骨架的主要功能是對細胞的機械支撐并參與軸漿運輸。在正常成年人腦內的Tau蛋白呈適度磷酸化狀態。磷酸化和去磷酸化的平衡調控著神經元細胞骨架的穩定和軸突的形態。Tau蛋白是微管蛋白聚合微管的啟動子，促進微管蛋白聚集成微管并增強其穩定性，維持細胞的生長發育。另外，Tau蛋白在神經系統的形成和軸突的通訊傳導中起著至關重要的作用。

過度磷酸化的Tau蛋白異常積聚，形成神經元纖維纏結(NFT)，是AD的另一重要病理特征。異常磷酸化的Tau蛋白具有不可溶性，與微管親和力低，從而阻礙微管的組裝，導致神經元骨架蛋白結構異常和神經元死亡〔10〕。

此外，Tau蛋白的過磷酸化與Aβ有密切的關系，Aβ的生成和沉積可以對線粒體產生毒性作用和損傷，造成Ca2+超載，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ進一步導致Tau過度磷酸化。研究發現，AD患者腦脊液中總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平均升高，并與神經心理學測驗分值的下降相關。腦脊液中磷酸化Tau蛋白T181、T231和總Tau蛋白水平升高，對預測輕度認知功能損害(MCI)進展為AD具有臨床意義〔11〕。

4 氧化應激學說(自由基損傷學說)

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子氧自由基(ROS)產生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。在腦組織老化過程中，神經元細胞膜上的不飽和脂肪酸被氧化而產生大量ROS，相對于其他組織器官，腦在氧化應激狀態下更容易受到攻擊。目前認為ROS損傷是引起AD患者腦損傷的重要機制之一〔12〕。

ROS表達水平升高，嚴重者內質網蛋白折疊功能受損，蛋白酶及自體吞噬介導的受損蛋白清除功能下降，促使Aβ和Tau蛋白積聚，最后導致AD發生，而Aβ是強效活性氧生成劑，能激活一氧化氮(NO)。

NO是具有保護和毒性雙重作用的特殊分子，如果NO釋放過量，它在AD的神經毒性作用遠遠超過其保護作用。高濃度的NO是一種神經毒害因子，過多的NO可直接影響機體鐵代謝、能量代謝和蛋白質功能，對基因產生毒性作用，導致細胞凋亡，直接參與AD的病理過程。除直接作用外，還與同時產生的超氧陰離子等多種生物分子發生化學反應，其產物多數為自由基，對蛋白質、核酸及脂質膜造成損傷，從而引起神經毒性反應，促進神經細胞凋亡。NO還可與細胞因子協同，加速神經組織損傷，最終導致AD的發生。

此外，AD的蛋白APP、ApoE或PS在調節神經元凋亡或結合轉運金屬方面均與氧化應激作用有關：Aβ可通過誘導產生ROS而使神經細胞膜系統的脂質和蛋白被氧化修飾，使活性氧增加，還可以通過激活小膠質細胞而加劇氧化應激反應，Aβ是氧化應激反應與AD神經元死亡之間的藕聯分子。ROS也可促進APP裂解，增加AP生成，二者具有相互促進的效應。

5 金屬離子代謝紊亂學說

近年來，金屬離子在神經科學領域的研究逐漸加強，某些金屬離子如鈣、鋁、鋅、鐵在腦部，如前腦基底、海馬和大腦皮層等部位，廣泛參與AD的病理過程中Aβ的生成、NFT以及Tau蛋白的磷酸化等。

5.1鈣代謝紊亂學說 鈣離子在神經系統基本生理及病理過程中起著十分關鍵的作用。生理情況下，鈣離子參與神經系統發育，調節并維持神經元的興奮，還作為第二信使介導著細胞信號轉導，激活神經細胞的運動、分化及分泌，促進神經細胞及其末梢遞質的釋放，激活軸漿流，參與細胞的生理性凋亡。當鈣穩態被破壞，細胞就會受到功能性、器質性損傷乃至死亡。

鈣代謝紊亂學說認為細胞內鈣持續性紊亂是包括AD在內的神經變性疾病的近似原因〔13〕。細胞培養和動物實驗也證明，鈣穩態失衡與AD病理特點有關〔14〕。動物在衰老過程中神經元內鈣緩沖、鈣外排和回收等機制發生改變，造成神經元內游離鈣超負荷。

鈣離子在Aβ沉淀的形成以及Aβ神經毒性作用方面都起著重要作用。鈣穩態的破壞會減少可溶性APP的形成，加速APP水解，產生更多的Aβ，并形成惡性循環。AD者神經元內鈣濃度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂質膜上形成非電壓依賴性陽離子通道，導致鈣攝取增加，加重鈣超負荷，也就是說Aβ的產生與鈣離子水平之間存在正反饋機制。這種相互刺激的作用極大地促進了AD病理改變的快速進展〔15〕。早老素有調控鈣穩態的作用，其基因突變可致Aβ42水平增高，使內質網內鈣增多并釋入胞質內，誘發早發型家族性AD的發生。

鈣穩態的破壞也可直接或間接影響神經元的長時程增強(LTP)，使神經元可塑性降低，導致記憶障礙。同時，谷氨酸沉積于突觸間隙，激活電壓門控鈣通道，增加胞質內鈣離子濃度，引起毒性反應，導致神經元損傷。

此外，Tau蛋白的磷酸化與鈣的調節有關。依賴于鈣-鈣調節蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其與微管相作用的位點磷酸化Tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也參與Tau蛋白的磷酸化。研究表明，培養神經元細胞膜的去極化可以誘導鈣介導的瞬時Tau蛋白的磷酸化，而后發生Tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介導磷酸化，而神經鈣蛋白介導去磷酸化。這就清楚地顯示了鈣依賴性Tau蛋白的磷酸化調節。與PSl基因敲除動物相比，在PSl FAD轉基因模型小鼠大腦內觀察到GSK-3β介導Tau蛋白磷酸水平升高的現象〔16〕。

5.2鐵代謝紊亂學說 近年來，研究發現AD患者的腦鐵水平異常升高，AD患者腦組織鐵含量增高可能與某些腦組織鐵代謝相關蛋白表達失控、腦內自由基及炎癥因子異常升高、外周鐵代謝失衡及臟腑功能衰退相關〔17〕。

異常升高的腦鐵可以多個方面促進AD的發展：①腦鐵超載促進Aβ的分泌；②過量的鐵和Aβ結合，促進Aβ的聚集及纖維化；③過量的鐵和過磷酸化的Tau蛋白結合，促進的NFT形成；④過量的鐵通過Fenton反應將反應活性較低的超氧陰離子(·O2-)和過氧化氫(H2O2)轉為反應性強得多的羥自由基(·OH)，使神經元損傷加劇；⑤過量的鐵加速缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α唬琀IF-1α)的降解，使神經細胞自我修復能力下降。⑥過量的鐵造成神經元細胞周期的再次進入，誘導細胞凋亡的發生；⑦激活的小膠質細胞通過NADPH氧化酶生成大量的自由基，加之AD患者小膠質細胞內鐵水平的過負荷，通過Fenton反應導致大量(·OH)的生成，誘發大量炎癥介質和神經毒素的釋放，加劇腦內炎癥反應，并引發血腦屏障的損傷，使血管通透性增加〔18〕。總之，異常增高的腦鐵啟動機體級聯放大機制，最終導致神經元死亡，在AD的發生發展中發揮重要作用。因此，降低增高的腦鐵是防治AD的一個有效方法〔19〕。

5.3鋁代謝紊亂學說 鋁中毒學說：人們很早就注意到鋁的神經毒性作用，發現在長期腎透析者，腦內鋁含量是正常人的15倍，同時患者出現視覺、記憶、注意力和額葉功能的多發性、聯合性障礙。雖然關于鋁和AD的關系尚有爭議，但越來越多的證據表明在AD過程中有離子穩態改變，鋁可以導致AD中Aβ的構象改變。鋁還可以在實驗動物導致Tau蛋白和Aβ聚集以及在離體和在體情況下誘導神經元凋亡〔20〕。

5.4銅代謝紊亂學說 Cu2+對Aβ的聚集表現出雙向的調制作用：在微酸性pH下，誘導Aβ聚集，而在中性及堿性pH下，則強烈抑制Aβ聚集。體外實驗顯示，在生理pH(7.4)和適當的濃度比(〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)條件下，Cu2+對Aβ聚集表現出強烈的抑制效應，并且能夠競爭性抑制Zn2+的誘導效應。Cu2+是具有氧化還原活性的金屬離子，Aβ可以通過與Cu2+相結合，將Cu2+還原為Cu+，同時將分子氧催化形成過氧化氫，誘導了有害的ROS的過量產生，對AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷〔21〕。

6 內分泌失調學說

越來越多的證據證實雌激素、胰島素和甲狀腺激素等與AD的發病有關〔22〕，但是其機制還不是十分清楚。

6.1雌激素水平下降 女性AD的患病率是男性的115～310倍。除了女性平均壽命較長的原因外，絕經后婦女體內雌激素水平的下降也是AD發病的重要原因。雌激素對中樞神經系統具有廣泛的作用，它不僅作用于腦內與生殖相關的神經回路，影響生殖過程；而且還作用于與認知功能相關的神經回路，起神經保護作用，影響學習記憶。大腦也屬于雌激素作用的靶組織，在腦內特定區域的神經元有雌激素受體的表達，其分布與AD患者腦內發生病理學改變的部位一致。其作用機制可能為：雌激素直接促進腦內神經細胞軸突、樹突的生長和突觸的形成，并能促進星形膠質細胞發育，支持神經元功能，對損傷的腦細胞有促進修復的作用；促進Ach，DA，5-HT等神經遞質的合成，促進基底前腦核及其投射區膽堿乙酰基轉移酶活性增加；憂郁癥是由于5-HT缺乏引起的，雌激素能增加5-HT，從而抗抑郁焦慮，改善AD患者情緒反應，提高患者的積極性；雌激素可擴張血管，改善血供；雌激素可直接營養基底前腦膽堿能神經元，起到神經生長因子(NGF)的作用，還有保護海馬區神經元的作用；雌激素可抑制ApoE，促使淀粉樣蛋白清除。總之，雌激素對AD的作用機制非常復雜，還需要進行大量的基礎和臨床實驗研究。

6.2胰島素抵抗 葡萄糖耐受不良和2型糖尿病可能是發生癡呆的危險因素〔23〕。胰島素抵抗導致神經元能量缺乏、氧化應激和代謝損傷，影響突觸的可塑性。由于AD患者神經元葡萄糖的利用障礙，神經元處于能量應激狀態，故神經元易損傷。

糖原合酶激酶3(GSK-3)具有廣泛的細胞調節功能，可抑制糖原合成及葡萄糖轉運，促進糖異生并阻礙胰島素信號轉導，抑制胰島素分泌，從而升高血糖。Aβ在體外能促進GSK-3β的表達，磷酸化Tau蛋白，降低胰島素降解酶的水平。糖尿病大鼠海馬組織內Tau蛋白部分位點磷酸化水平增高，胰島素信號系統功能低下，從而導致轉導途徑中GSK-3β活性上調。

7 脂類代謝紊亂學說(腦內膽固醇代謝紊亂學說)

AD發病的脂代謝紊亂學說綜合了ApoE遺傳風險、Aβ產生和聚集以及淀粉樣血管病變等因素，頗為令人關注。血清中的高脂肪和高膽固醇含量均是AD發病的危險因素〔24，25〕。

膽固醇是維持生物膜結構和功能的一種主要成分。大腦是人體內膽固醇含量最高的器官，雖然腦重量則僅占體重的2%，但其膽固醇含量占人體內總量的20%。腦內膽固醇大多以游離狀態(非酯化形式)存在，并且大多是在特化的髓鞘膜中。由于髓鞘的極低更新率，實際上髓鞘相關膽固醇基本固定不變。

另外，少量的膽固醇存在于神經元、神經膠質和細胞外脂蛋白，這些膽固醇參與了中樞內的脂類平衡調節。腦內膽固醇的供應是以脂蛋白結合的形式，如高密度脂蛋白(HDL)，對突觸的維持和突觸可塑性的調節有重要作用。通常認為腦內的膽固醇主要來源于原位自身合成，此結論基于對腦內固醇類結合的氚的示蹤研究。另外在腦內只能檢測到極小量的與低密度脂蛋白(LDL)顆粒相關的ApoB基因。

高膽固醇增加患AD的風險。血清總膽固醇水平與AD和輕度認知損害患病率呈正性關聯；既往血清膽固醇水平升高可增加AD風險達3倍以上；在AD進行性加重期間，腦膽固醇水平先期增加；高膽固醇水平與動脈粥樣硬化相關聯，而動脈粥樣硬化是AD的一種危險因素；高膽固醇飲食增加動物腦的Aβ，而Aβ沉淀是AD的病理特征。

與通常的認識相反，最近的研究表明，少量的血膽固醇可透過血腦屏障進入腦內，腦內膽固醇的平衡也受到外周膽固醇水平的影響。由此可以推測降膽固醇藥物和飲食也可能經由影響腦內的膽固醇平衡而成為一種潛在的預防和治療AD的藥物。他汀類藥物具有降低細胞膜內游離膽固醇的水平、減少炎癥反應、上調α-分泌酶和保護血管內皮細胞等功能，可以降低AD發生的風險。但他汀類能否改善AD的認知功能尚未定論，有待進一步探討。

8 神經營養因子缺乏(神經遞質耗竭學說)

隨著AD病程的進展，基底前腦的膽堿能NTF受體數量明顯減少，AD和MCI患者腦內腦源性神經營養因子(BDNF)水平也明顯降低。動物實驗表明，補充BDNF可以維持嚙齒類動物神經元存活和突觸的正常功能，改善記憶，提示BDNF可用于AD的治療〔26〕。臨床研究也顯示，AD患者注射NTF后，其認知功能和腦代謝水平明顯改善。

AD患者海馬和新皮質的乙酰膽堿(ACh)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少；腦內毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)中的M2受體和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)顯著減少，M1受體雖未明顯減少，但功能受損。突觸前α7型煙堿型乙酰膽堿受體(α7-nAChR)為記憶過程所必需，其表達也隨AD病程的進展逐漸減少。此外，AD患者腦內尚有其他多種神經遞質和(或)其受體減少，如5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)可減少達50%，生長抑素、去甲腎上腺素以及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體也均減少。膽堿酯酶(AChE)抑制劑可提高ACh水平從而改善部分AD癥狀，但其療效隨病程的進展而逐漸降低。研究顯示，以突觸前谷氨酸能神經末梢的α7-nAChR為靶點的激動劑，可調節谷氨酸的釋放有效治療AD。

9 炎癥學說

慢性炎癥反應是AD發生發展的重要病理改變〔27〕，對腦組織的損傷作用主要與小膠質細胞和星形膠質細胞有關。已發現AD患者腦SP內富含激活的小膠質細胞和星形膠質細胞。小膠質細胞起初能通過吞噬作用降低Aβ水平，但隨其活性增強，通過釋放趨化因子，啟動炎癥細胞因子“瀑布樣”釋放，導致白介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等水平增高，使神經元受損。

AD中Aβ的沉積和局部炎性反應有關。Aβ沉積過程中首先有小膠質細胞活化和星形膠質細胞聚集，隨后細胞可以分泌一系列細胞因子和神經毒性產物，導致神經元退行性變和細胞死亡。小膠質細胞能表達糖基化終末產物受體(RAGE)，后者與Aβ結合，能增加細胞因子、谷氨酸和NO的生成，增強神經毒性作用和炎癥反應，導致學習記憶能力下降。激活的膠質細胞通過釋放炎癥急性期的反應產物如α1-抗胰凝乳蛋白酶、α2-巨球蛋白和C反應蛋白等，加重AD。前瞻性研究發現，非甾體類消炎鎮痛藥可降低AD的發生風險，減緩疾病的進展。其作用機制包括選擇性減少Aβ42生成，抑制環氧化酶-2或前列腺素E2受體，刺激小膠質細胞的吞噬作用，激活PPAR-γ。目前還在研究的有，TNF-α和補體阻斷劑的促吞噬作用，以期開發更為有效的AD治療藥物。

10 膽堿能損傷學說

中樞神經膽堿能遞質是保證學習和記憶正常進行的必要條件。乙酰膽堿(Ach)是一種神經遞質，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach與其受體(AchR)結合傳遞神經沖動后，被乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成膽堿和乙酸。Ach的含量會隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴重，可達70%～80%。ChAT和AchE活性反映了膽堿能神經元的活性，膽堿能調節大腦皮層和海馬中NFG的合成與釋放。Aβ沉積會增加AchE，在AD患者的大腦中神經纖維纏結和SP內AchE活性顯著升高，造成Ach神經遞質的異常。當投射到皮質和海馬的Ach減少時，皮質和海馬的NFG釋放減少，使其營養作用得不到發揮，并進一步導致Aβ的沉積和NFT形成，產生惡性循環的Aβ毒害作用。因此，抑制AchE的活性，對AD癥狀的緩解，可能起到一定的積極作用。目前，膽堿能假說已逐漸被人們所接受，成為AD發病機制中重要的假說之一，并對AD的治療有一定指導意義。

11 神經血管學說

神經血管功能對AD的嚴重程度有重要影響。大部分的AD患者腦皮質和基底節深部白質有不同程度的小血管病變，主要病理改變是大腦皮質及軟腦膜的小血管壁的中層和外膜有Aβ沉積，部分患者還存在血腦屏障破壞和大血管粥樣硬化。小血管壁Aβ沉積加劇腦血管痙攣，使腦血流量降低，局部能量供應不足。

同時，AD患者周圍血管和血腦屏障清除Aβ的能力受損。神經血管解偶聯學說認為，Aβ通過血腦屏障的轉運障礙主要原因是低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)和糖基化終末產物(AGE)表達異常，從而有可能造成Aβ內外流動失衡。神經血管功能的衰退使神經血管解偶聯、血管退化、腦底灌注等，最終影響血管屏障功能，從而導致神經外環境失衡，引起AD。最近的人類腦部影像學研究和動物模型資料表明，腦血管功能障礙先于認知功能障礙和神經退行性改變〔28〕。腦血管血流量的減少可影響和記憶與學習有關蛋白質的合成，并最終導致神經炎性損傷和神經元的死亡〔29〕。神經血管功能的衰退為AD的研究提供了新的角度〔30〕。

12 興奮性氨基酸毒性學說

興奮性氨基酸尤其是谷氨酸的興奮性神經毒性作用越來越受到關注。谷氨酸是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，生理數量的谷氨酸受體活性是維持正常大腦活動所必需的物質。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經元的興奮性突觸傳遞，調節多種形式的學習和記憶過程等。

在AD和其他神經退行性改變的疾病中，可以觀察到谷氨酸的快速興奮作用引起神經元細胞膜去極化，氯離子、鈉離子及水內流，導致細胞滲透性溶解。谷氨酸的興奮性反應是通過過量地激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，去極化激活膜電位依賴式谷氨酸受體(G1uR)，使鈣離子大量內流，細胞內鈣超載，激活磷酸肌醇環路，破壞神經元超微結構，使其發生變性死亡。

13 細胞周期重返障礙學說

近來提出了AD發病的細胞周期正常抑制機制障礙，即細胞周期重返障礙學說。在AD各期和MCI均可檢測到細胞周期重返異常的標志物，以G1期和S期居多。此階段DNA的復制可能已完成，出現四倍體的神經元，細胞周期素被激活，但有絲分裂卻不能進行。體外培養的大腦皮質細胞給予Aβ后，星形膠質細胞被激活，進而作用于神經元，使已分化的神經元出現細胞周期的紊亂。AD患者腦神經元中細胞周期相關蛋白表達異常，可能與AD神經元的病理改變相關；維持正常細胞周期所需的細胞周期素依賴激酶抑制蛋白也出現結構異常。

14 褪黑素(MT)缺失學說

伴隨年齡增加，MT水平降低被認為是腦衰老的一個標志，評估血漿MT濃度可用于區分是正常衰老過程還是病理性相關變化。與年齡相匹配的正常受試者比較，AD患者分泌MT明顯減少，衰老過程加速。有研究表明，AD患者腦脊液中MT水平僅為同齡正常對照組的1/5。隨著年齡增加，AD患病率升高，但血及腦脊液中MT水平則下降。

MT是迄今發現的最強的內源性自由基清除劑，近年相繼報道MT在抗氧化、拮抗自由基、減少Aβ生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化等方面發揮重要作用。臨床資料也顯示：給予AD患者褪黑素補充治療后，某些患者的認知功能得到改善。

15 神經細胞凋亡學說(線粒體功能紊亂學說)

AD患者腦內神經元線粒體數量減少，多種線粒體酶(如丙酮酸脫氫酶復合體、α酮戊二酸脫氫酶復合體和細胞素C氧化酶等)活性下降。Aβ可使某些線粒體酶尤其是細胞色素C氧化酶活性下降，導致電子轉運、ATP生成、氧利用及線粒體膜電位等異常，引起線粒體釋放超氧陰離子自由基，后者可轉化為過氧化氫，導致氧化應激，釋放細胞色素C，進而促使細胞凋亡〔31〕，導致AD發生發展。

16 軸突轉運障礙學說

軸突病變和軸突轉運障礙與AD的發病密切相關。驅動蛋白超家族的重鏈蛋白5與驅動蛋白輕鏈1結合，使Tau蛋白快速順向轉運，形成交聯橋維持微管間的空間結構。驅動蛋白可以促使囊泡和線粒體沿著軸突微管向突觸末端運動。APP、APP清除酶-1(BAC-1)及早老素-1被順行轉運到突觸末端，并釋放Aβ和其他蛋白水解衍生物。AD患者轉運發生障礙，APP和驅動蛋白積聚于腫脹的軸突，使局部Aβ沉積，神經元發生變性。Aβ的異常聚集又能加重軸突轉運障礙，使軸突病變和突觸功能障礙更趨明顯，并引起Tau蛋白功能異常。

17 突觸受損學說

突觸受損是AD早期的病理變化之一。MCI患者中即可觀察到海馬突觸數量減少。突觸減少與神經元喪失不成比例，而與癡呆的嚴重程度密切相關。與年齡相關的突觸減少主要局限在海馬的齒狀回〔32〕。腦內注射Aβ可立即誘發突觸減少；在經Aβ處理的腦片和存在SP的鼠腦中，突觸參與記憶過程的兩個重要標記-神經信號的傳遞和LTP的維持均明顯受抑制。

綜上所列出的AD的各種學說，各機制之間相互聯系，錯綜復雜，從不同角度對AD的發生進行了解釋，各有其有利證據。眾說紛紜，迄今尚未有一種完美的理論可以闡釋AD的發病機制。除上述機制外，年齡因素、免疫異常〔33〕、病毒感染〔34〕、情緒因素〔35〕、教育水平、頭部外傷、用腦減少等在AD的發病環節中也發揮著作用。

隨著研究的不斷深入，在分子生物學、神經生理學、遺傳學、免疫學等多學科知識和物理、化學、計算機等學科技術的支持下，開闊視野，全面把握各學科的研究成果，全面整合不同致病因素間的作用機制，才能更深層次的探索AD的病因和發病機制，在防治AD上逐步取得更大的突破和進展。盡管AD防治道路依然崎嶇，但前景光明，隨著對AD發病機制認識的不斷加深，針對發病過程的關鍵環節對患者采取相應的干預措施，一定會使AD患者得到有效的治療。

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